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Leptin Signaling Suppression in Macrophages Improves Immunometabolic Outcomes in Obesity

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Monteiro, Lauar de Brito ; Prodonoff, Juliana Silveira ; de Aguiar, Cristhiane Favero ; Correa-da-Silva, Felipe ; Castoldi, Angela ; Bakker, Nikki van Teijlingen ; Davanzo, Gustavo Gastao ; Castelucci, Bianca ; Pereira, Jessica Aparecida da Silva ; Curtis, Jonathan ; Buescher, Joerg ; dos Reis, Larissa Menezes ; Castro, Gisele ; Ribeiro, Guilherme ; Virgilio-da-Silva, Joao Victor ; Adamoski, Douglas ; Gomes Dias, Sandra Martha ; Consonni, Silvio Roberto ; Donato, Jose ; Pearce, Edward J. ; Saraiva Camara, Niels Olsen ; Moraes-Vieira, Pedro M.
Número total de Autores: 22
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Diabetes; v. 71, n. 7, p. 16-pg., 2022-07-01.
Resumo

Obesity is a major concern for global health care systems. Systemic low-grade inflammation in obesity is a major risk factor for insulin resistance. Leptin is an adipokine secreted by the adipose tissue that functions by controlling food intake, leading to satiety. Leptin levels are increased in obesity. Here, we show that leptin enhances the effects of LPS in macrophages, intensifying the production of cytokines, glycolytic rates, and morphological and functional changes in the mitochondria through an mTORC2-dependent, mTORC1-independent mechanism. Leptin also boosts the effects of IL-4 in macrophages, leading to increased oxygen consumption, expression of macrophage markers associated with a tissue repair phenotype, and wound healing. In vivo, hyperleptinemia caused by diet-induced obesity increases the inflammatory response by macrophages. Deletion of leptin receptor and subsequently of leptin signaling in myeloid cells (ObR(-/-)) is sufficient to improve insulin resistance in obese mice and decrease systemic inflammation. Our results indicate that leptin acts as a systemic nutritional checkpoint to regulate macrophage fitness and contributes to obesity-induced inflammation and insulin resistance. Thus, specific interventions aimed at downstream modulators of leptin signaling may represent new therapeutic targets to treat obesity-induced systemic inflammation. (AU)

Processo FAPESP: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas
Beneficiário:Licio Augusto Velloso
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
Processo FAPESP: 19/06372-3 - Aquisição de citômetro de fluxo multiparamétrico
Beneficiário:Alessandro dos Santos Farias
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Programa Equipamentos Multiusuários
Processo FAPESP: 18/19338-5 - Estudo da modulação metabólica e funcional de macrófagos pela leptina
Beneficiário:Lauar de Brito Monteiro
Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Processo FAPESP: 16/23328-0 - Estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina
Beneficiário:Lauar de Brito Monteiro
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo FAPESP: 19/25973-8 - Mitoimunidade: estudo da adaptação da mitocôndria em estados fisiológicos e patológicos
Beneficiário:Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 20/16030-0 - Adaptação imunometabólica de macrófagos teciduais residentes na saúde e na doença
Beneficiário:Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 19/19435-3 - Papel de danos no DNA e função mitocondrial em envelhecimento vascular, imune e neurológico (DNA MoVINg)
Beneficiário:Carlos Frederico Martins Menck
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático