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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Artificial Intelligence Applied to the Rapid Identification of New Antimalarial Candidates with Dual-Stage Activity

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Autor(es):
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Lima, Marilia N. N. [1] ; Borba, Joyce V. B. [1, 2] ; Cassiano, Gustavo C. [3, 2] ; Mottin, Melina [1] ; Mendonca, Sabrina S. [1] ; Silva, Arthur C. [1] ; Tomaz, Kaira C. P. [2] ; Calit, Juliana [4] ; Bargieri, Daniel Y. [4] ; Costa, Fabio T. M. [2] ; Andrade, Carolina H. [1, 2]
Número total de Autores: 11
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Fed Goias, Fac Pharm, LabMol Lab Mol Modeling & Drug Design, Rua 240, Qd 87, BR-74605170 Goiania, Go - Brazil
[2] Inst Biol, Dept Genet Evolut Microbiol & Immunol, Lab Trop Dis Prof Dr Luiz Jacintho da Silva, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil
[3] Univ Nova Lisboa, Inst Higiene & Med Trop, Global Hlth & Trop Med GHTM, Lisbon - Portugal
[4] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Parasitol, BR-05508000 Sao Paulo, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 4
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: CHEMMEDCHEM; v. 16, n. 7, p. 1093-1103, APR 8 2021.
Citações Web of Science: 0
Resumo

Increasing reports of multidrug-resistant malaria parasites urge the discovery of new effective drugs with different chemical scaffolds. Protein kinases play a key role in many cellular processes such as signal transduction and cell division, making them interesting targets in many diseases. Protein kinase 7 (PK7) is an orphan kinase from the Plasmodium genus, essential for the sporogonic cycle of these parasites. Here, we applied a robust and integrative artificial intelligence-assisted virtual-screening (VS) approach using shape-based and machine learning models to identify new potential PK7 inhibitors with in vitro antiplasmodial activity. Eight virtual hits were experimentally evaluated, and compound LabMol-167 inhibited ookinete conversion of Plasmodium berghei and blood stages of Plasmodium falciparum at nanomolar concentrations with low cytotoxicity in mammalian cells. As PK7 does not have an essential role in the Plasmodium blood stage and our virtual screening strategy aimed for both PK7 and blood-stage inhibition, we conducted an in silico target fishing approach and propose that this compound might also inhibit P. falciparum PK5, acting as a possible dual-target inhibitor. Finally, docking studies of LabMol-167 with P. falciparum PK7 and PK5 proteins highlighted key interactions for further hit-to lead optimization. (AU)

Processo FAPESP: 15/20774-6 - Identificação de inibidores de quinases com atividade antimalárica baseado em análises de quimiogenômica, bioinformática e fenotípicas: enfoque em Plasmodium vivax.
Beneficiário:Gustavo Capatti Cassiano
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 13/13119-6 - Biologia celular e genética molecular de hemoparasitas
Beneficiário:Daniel Youssef Bargieri
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo FAPESP: 17/18611-7 - Desenvolvimento de novas ferramentas para busca e validação de alvos moleculares para terapia contra Plasmodium vivax
Beneficiário:Fabio Trindade Maranhão Costa
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 18/24878-9 - Pesquisa de compostos bloqueadores da transmissão de Plasmodium usando novos modelos experimentais
Beneficiário:Juliana Calit Paim
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo FAPESP: 18/07007-4 - Identificação de novos tratamentos antimaláricos através de uma abordagem de "reposicionamento de fármacos" centrada no alvo
Beneficiário:Elizabeth Bilsland
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 19/21854-4 - Priorização de quinases e descoberta de compostos com atividade antimalárica contra diferentes estágios de Plasmodium vivax utilizando ferramentas de quimiogenômica, bioinformática, quimioinformática e ensaios experimentais
Beneficiário:Joyce Villa Verde Bastos Borba
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado