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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Virtual Screening Approach for the Identification of Hydroxamic Acids as Novel Human Ecto-5 `-Nucleotidase Inhibitors

Texto completo
Autor(es):
Viviani, Lucas G. [1] ; Piccirillo, Erika [1, 2] ; Ulrich, Henning [2] ; Amaral, Antonia T-do [1]
Número total de Autores: 4
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Univ Sao Paulo, Inst Chem, Dept Fundamental Chem, Av Prof Lineu Prestes 748, BR-05508000 Sao Paulo - Brazil
[2] Univ Sao Paulo, Inst Chem, Dept Biochem, Av Prof Lineu Prestes 748, BR-05508000 Sao Paulo - Brazil
Número total de Afiliações: 2
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING; v. 60, n. 2, p. 621-630, FEB 2020.
Citações Web of Science: 1
Resumo

Ecto-5'-nucleotidase (ecto-5'-NT, CD73) is a zinc-binding metallophosphatase that plays a key role in extracellular purinergic pathways, being implicated in several physiological and pathophysiological processes, such as immune homeostasis, inflammation, and tumor progression. As such, it has been recognized as a promising biological target for many diseases, including cancer, infections, and autoimmune diseases. Despite its importance, so far only a few inhibitors of this target enzyme are known, most of which are not suitable as drug candidates. Here, we aimed to search for hydroxamic acid-containing compounds as potential human ecto-5'-NT inhibitors, since this group is known to be a strong zinc chelator. To this end, we performed a hierarchical virtual screening (VS) search consisting of three consecutive steps (filtering for compounds bearing a hydroxamic acid group, shape-based matching, and docking followed by visual inspection), which were applied to screen the ZINC-14 database ({''}all purchasable subset{''}). Out of 25 compounds selected by this VS protocol, 12 were acquired and further submitted to enzymatic assays for VS experimental validation. Four of them (i.e., 33.3%) were found to inhibit human ecto-5'-NT in the low micromolar range. The most potent one showed an IC50 value of 6.2 +/- 1.0 mu M. All identified inhibitors satisfy drug-like criteria and provide novel scaffolds to be explored in further hit-to-lead optimization steps. Furthermore, to the best of our knowledge, they are the first hydroxamic acid-containing inhibitors of human ecto-5'-NT described so far. (AU)

Processo FAPESP: 14/07248-0 - Busca virtual de inibidores da ecto-5'-nucleotidase humana e da tiorredoxina redutase de Mycobacterium tuberculosis: proposição de modelos e validação experimental
Beneficiário:Lucas Gasparello Viviani
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo FAPESP: 12/50880-4 - Células-tronco: dos papéis de receptores de cininas e purinas às aplicações terapêuticas
Beneficiário:Alexander Henning Ulrich
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 18/24678-0 - Busca virtual de novos inibidores da angiogênese patológica
Beneficiário:Erika Piccirillo
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 12/06633-2 - Busca racional de inibidores de proteases virais da Dengue e da Febre Aftosa
Beneficiário:Erika Piccirillo
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo FAPESP: 18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas
Beneficiário:Alexander Henning Ulrich
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 13/07937-8 - Redoxoma
Beneficiário:Ohara Augusto
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
Processo FAPESP: 18/06381-0 - Uso de simulações de dinâmica molecular (DM) para estudar a flexibilidade da ecto-5'-nucleotidase humana (ecto-5'NT, CD73) e TRAPP (Transient Pockets in Proteins) para análises da dinâmica de sítios de ligação
Beneficiário:Lucas Gasparello Viviani
Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto