Farmacocinética e farmacodinâmica de derivado ftalimídico planejado para o tratamento da anemia falciforme

A anemia falciforme é um distúrbio monogênico, cujas complicações resultam em um quadro debilitante, doloroso e fatal para os portadores. O planejamento, síntese e avaliação de novos compostos são imprescindíveis para renovar as esperanças daqueles acometidos por essa doença e os estudos de farmacocinética, relação PK/PD e de segurança são parte indispensável da continuidade de desenvolvimento de novos candidatos. O LAPDESF-SCD03 é uma nova molécula candidata a fármaco que foi planejada para o tratamento sintomático dessa doença e demonstrou resultados promissores. Neste trabalho desenvolvemos os estudos de farmacocinética pré-clínica e de avaliação da atividade inibitória da produção de TNF-α em ratos Wistar, e as análises foram realizadas por cromatografia líquida de ultra eficiência e ensaio imunoenzimático, respectivamente. Os estudos em busca de metabólitos foram conduzidos em hepatócitos e analisados por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas de alta resolução. Nos parâmetros farmacocinéticos observados para o LAPDESF-SCD03 destaca-se a meia-vida curta (4,7 minutos) e o clearance elevado (172,5 mL/min.kg) para administração IV. Na administração oral o MRT foi 10 vezes maior que na administração IV com meia-vida de eliminação de 30 minutos. No estudo de relação PK/PD, foi observada redução dos níveis de TNF-α tanto pela via intravenosa, quanto pela via oral. No estudo de metabolismo, tanto na presença dos hepatócitos funcionais quanto na incubação com os hepatócitos não funcionais, foi observada a existência de um metabólito formado por hidrólise na subunidade ftalimídica, que de acordo com estudos previamente publicados com a talidomida e seus metabólitos, pode resultar em atividade inibitória da produção de TNF-α. Em conclusão, o fármaco mostrou atividade e teve sua farmacocinética... (AU)