Avaliação do papel das lipoproteínas nas doenças falciformes

As doenças falciformes (DF) são o principal grupo de hemoglobinopatias encontradas no Brasil, resultantes da mutação HBB Glu6Val em homozigose ou heterozigose composta com outras mutações no gene da globina beta. A DF é caracterizada por graus variáveis de hemólise crônica, vaso-oclusão e lesões de órgãos-alvo. Devido à hemólise, a hemoglobina liberada na circulação se oxida e gera heme livre, desencadeando inflamação e estresse oxidativo. Várias proteínas são capazes de neutralizar o heme, tais como hemopexina, albumina, ?1-microglobulina e lipoproteínas. As lipoproteínas possuem grande afinidade por heme e podem defender o corpo humano contra o heme livre, porém também podem ser oxidadas, causando danos teciduais. A hipolipoproteinemia é frequentemente associada às doenças hemolíticas, e não está claro se o mecanismo envolve a biologia do heme. Outros mediadores da produção das lipoproteínas são as proteínas semelhantes à angiopoietina (ANGPTLs). ANGPTL3 e ANGPTL4 são inibidoras da lipase lipoproteica que hidrolisa as lipoproteínas e modulam a biodisponibilidade de lipoproteínas, mas os níveis de ANGPTL na DF são desconhecidos. Neste estudo, investigamos alterações na produção das lipoproteínas, sua interação com a hemólise e heme nas DF. Foram estudados três grupos de indivíduos: controles, pacientes com hemoglobinopatia SC, uma forma leve da DF, e com anemia falciforme (AF), a apresentação clínica mais grave. Além disso, utilizamos modelos de células endoteliais humanas (HUVECs), camundongos transgênicos para AF (modelos Townes e Berkeley) e um protocolo de hemólise induzida por fenilidrazina (PHZ) em camundongos hipercolesterolêmicos (LDLr-/-) e normolipidêmicos (C57BL/6). Níveis anormalmente baixos de lipoproteínas em pacientes com DF se correlacionam com marcadores de hemólise, particularmente com hemopexina, principal captadora do heme. Além disso, em partículas de lipoproteínas humanas isoladas, o heme está mais associado à lipoproteína de baixa densidade (LDL), enquanto a concentração de hemopexina é maior na lipoproteína de alta densidade (HDL), sendo que pacientes com AF têm depleção de hemopexina ligada à HDL. Demonstrou-se um aumento paradoxal de ANGPTLs 3 e 4 em associação com hipocolesterolemia em pacientes com AF, sugerindo uma possível resposta compensatória hepática secundária a hemólise. Camundongos C57BL/6 tratados com PHZ mostraram que a hemólise intravascular aguda não foi capaz de induzir hipocolesterolemia. Células endoteliais tratadas com LDL e hemina apresentaram efeitos ambíguos da LDL na resposta endotelial induzida pelo heme, com redução na produção de IL-6, mas elevação de IL-8. Por um lado, camundongos C57BL/6 e modelos transgênicos para AF não apresentam hipocolesterolemia e o tratamento com dieta rica em gordura não aumenta níveis de colesterol, sugerindo diferenças significativas entre o metabolismo lipídico murino e humano. Por outro lado, camundongos LDLr-/- com maior nível de LDL apresentaram menos anemia e menores níveis de heme circulante após indução de hemólise aguda por PHZ do que camundongos normocolesterolêmicos C57BL/6, embora tenha havido aumento da oxidação das lipoproteínas e resposta inflamatória. Nossos dados contribuem para melhor compreensão da biologia das lipoproteínas nas DF, que pode ser aplicável a outras doenças hemolíticas, apoiando novas investigações sobre os mecanismos envolvidos na patogênese da hipocolesterolemia em pacientes com hemólise crônica (AU)