Avaliação da frequência dos polimorfismos do gene mthfr na infertilidade masculina

Resumo

A infertilidade é caracterizada pela ausência de gestação espontânea, após o período mínimo de um ano, com atividade sexual regular e ausência de métodos contraceptivos. As estatísticas mostram que 20% dos casais em idade fértil experimentam dificuldades para gerar filhos. Aproximadamente 30% das causas de infertilidade estão relacionadas a fatores femininos, 30% a fatores masculinos, 30% dos casos ambos os fatores estão presentes e 10% não apresentam causa aparente.Cerca de 15% das causas de infertilidade masculina são genéticas e incluem aberrações cromossômicas e mutações gênicas. Homens portadores de infertilidade afetados por alguma anormalidade genética produzem uma alta freqüência de espermatozóides aneuplóides.Além da não-disjunção, outros dois mecanismos podem gerar aneuploidias: o retardo anáfasico e o comprometimento nas reações mediadas pela metionina sintase, causado por fatores genéticos e/ou provenientes da dieta, promovendo segregação anormal dos cromossomos por um efeito indireto nos padrões de metilação do DNA nos oócitos e espermatozóides.O folato é essencial para síntese de precursores de nucletídeos (utilizados, na síntese de DNA) e para as reações de metilação. Deficiências crônicas de folato têm sido associadas com uma metilação anormal do DNA, não-disjunção por hipometilação, alterações na recombinação do DNA e aberrantes segregações cromossômicas.As vias de metabolismo do folato podem ser modificadas por polimorfismos em genes relevantes, como os da MTHFR ou pela ação de elementos carcinogênicos, como, por exemplo, o álcool ou o fumo. Diversas doenças, principalmente neurológicas, cardíacas, vasculares e infertilidade com presença de homocistinúria e/ou homocistinemia têm sido relacionadas à deficiência de enzimas que atuam na metilação, principalmente a MTHFR.O gene da MTHFR localizado no braço curto do cromossomo 1 (1p36.3) apresenta dois polimorfismos comuns envolvendo os nucleotídeos 677 e 1298. A troca de C por T na posição 677 causa a substituição de alanina por valina na proteína MTHFR e conseqüente redução na atividade da enzima. A atividade específica da enzima MTHFR é reduzida em 35% na presença de heterozigose, genótipo 677CT, em relação ao genótipo normal 677CC, e em 70% em homozigose, genótipo 677TT. O polimorfismo A1298C) promove a substituição de um glutamato por uma valina, causando uma redução na atividade da enzima mais efetiva quando em homozigose.Consequentemente, baixas concentrações de folato em indivíduos com redução na atividade da enzima MTHFR, resultam em um aumento nos níveis de homocisteína e diminuição plasmática de metionina. Elevações intracelulares de homocisteína estão associadas com inibição de DNA-metiltransferases e hipometilação do DNA.A hipometilação global do DNA pode induzir perdas cromossômicas, provavelmente em função da descompactação pericentromérica da heterocromatina, contribuindo para a formação de micronúcleos e aneuploidias. Park et al (2005) estudaram 373 homens inférteis e 396 homens férteis para os polimorfismos C677T e A1298C do gene MTHFR e concluíram que o genótipo 677TT pode ser um fator genético de risco para a infertilidade masculina, principalmente dentre os homens com oligosastenoteratozoospermia e azoospermia não-obstrutiva com infertilidade idiopática. Da mesma forma, Lee et al (2006) estudaram 360 homens com infertilidade e um grupo controle de 325 homens férteis e encontraram evidências que o polimorfismo MTHFR C677T está associado à infertilidade masculina. Dessa forma, o objetivo do presente estudo é identificar a freqüência dos polimorfismos do gene MTHFR (C677T e A1298C) em homens com infertilidade e em indivíduos do grupo controle correlacionando os achados à infertilidade masculina.