Elucidação do metabolismo de um novo e promissor complexo nitrosilo de rutênio [RU(NH.NHq)(terpy)NO]3+ com atividade vasodilatadora e antitumoral: estudos in vitro e in vivo

Resumo

O óxido nítrico (NO) é uma espécie radicalar envolvida em muitos processos biológicos. Não obstante a grande importância do NO no sistema biológico, estudos de suas propriedades farmacológicas são limitados devido a sua alta reatividade e curto tempo de meia-vida. Assim, o desenvolvimento de compostos que possam liberar NO, pode ser uma alternativa para resolver esses problemas e serem potencialmente utilizados como agentes terapêuticos. O composto nitroprussiato de sódio (NPS) é um doador clássico de NO e é utilizado em atendimentos clínicos, principalmente no tratamento da angina. Devido à estrutura química do NPS, a liberação de NO é acompanhada pela liberação de íons CN-, que pode ser tóxico para o organismo. Em decorrência desses efeitos tóxicos do NPS, alguns complexos de metalonitrosilos vêm sendo estudados como promissores doadores de NO. Entre estes, destaca-se o complexo do tipo [Ru(NH.NHq)(terpy)NO]3+, onde NH.NHq=quinona-diímina e terpy=terpiridina. Este composto foi desenvolvido pelo grupo de pesquisa do Prof. Dr. Roberto Santana da Silva (FCFRP/USP) e mostra atividade de vasodilatação semelhante ao NPS, contudo sem o efeito tóxico que envolve a liberação de íons cianeto. Além disso, o composto mostrou também uma capacidade citotóxica em linhagens de células de melanoma do tipo WM 278 e WM 1617. Embora esse composto tenha se mostrado promissor, estudos in vitro e in vivo serão necessários para uma melhor avaliação de suas propriedades, antes do desenvolvimento de um novo fármaco. Estudos de metabolismo in vitro representam o primeiro passo para determinar os possíveis metabólitos formados durante a administração desse composto. Assim, o presente projeto tem como objetivo, realizar um amplo estudo de metabolismo do [RU(NH.NHq)(terpy)NO]3+ utilizando a fração microssomal isolada de fígados de ratos, caracterizar as possíveis enzimas do CYP450 envolvidas e o efeito do composto sobre estas enzimas utilizando isoenzimas isoladas de DNA clonal e caracterizar os possíveis metabólitos formados por cromatografia liquida acoplada a espectrometria de massas. Finalmente, pretende-se realizar também um estudo preliminar de disposição cinética em ratos.