Investigação genômica em famílias com síndromes de Li-Fraumeni e Li-Fraumeni like inexplicadas

Resumo

Mutações germinativas em TP53 estão associadas à síndrome Li-Fraumeni (LFS), uma síndrome complexa, autossômica dominante caracterizada por agrupamento familial de sarcomas, cânceres de mama, tumores cerebrais e carcinomas adrenocorticais, diagnosticados antes dos 45 anos de idade. Pouco mais de 50% dos indivíduos diagnosticados com LFS apresentam mutação em TP53. No entanto os outros quase 50% de indivíduos portadores de LFS não têm causa definida. Recentemente, foi demonstrado que portadores de mutações em TP53 têm um aumento estatisticamente significante na variação do número de cópias de segmentos de DNA (copy number variation ou CNVs) quando comparados com indivíduos com TP53 selvagem, pertencentes a famílias LFS ou a grupos controle. A investigação de CNVs em câncer familial é uma abordagem quase inexplorada para a descoberta de novos genes envolvidos na etiologia dessas doenças. Embora a dimensão da contribuição de CNVs no câncer não seja ainda totalmente conhecida, sabe-se o suficiente para predizer que o mecanismo mais provável de predisposição deva ser a haplo-insuficiência de genes supressores tumorais. A deleção é a CNV mais óbvia que se espera encontrar, embora duplicações com alterações na estrutura dos genes também possam levar à perda de função gênica. No presente estudo, avaliaremos a variação no número de cópias presentes no DNA extraído de linfócitos de sangue periférico de indivíduos clinicamente afetados e não afetados pertencentes a famílias com Síndrome de Li-Fraumeni nas quais não foi detectada mutação no gene TP53. Esse estudo é parte do projeto "Câncer Hereditário e Agregação Familial: Perfis clínicos e moleculares de pacientes Brasileiros e seus parentes com alto risco de câncer" recentemente aprovado no edital dos Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia CNPq/FAPESP (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Oncogenética - INCiTO). O perfil de CNVs será realizado através da técnica de array-CGH utilizando microarrays de oligonucleotídeos de 60 mers de 180K da Agilent. A expectativa é identificar novos genes responsáveis pela predisposição a câncer nessas famílias. É provável que alguns desses genes tenham também papel em cânceres esporádicos. Esses genes poderão ser usados como marcadores de risco ou predisposição para identificar a fração da população com risco aumentado de desenvolver câncer. Além disso, a determinação de possíveis correlações genótipo/fenótipo específicas deste estudo irá possibilitar o melhor delineamento de estratégias de rastreamento e de manejo dos pacientes e suas famílias, visto que os relatos de perfil molecular das principais síndromes de predisposição hereditária ao câncer em pacientes brasileiros são escassos. (AU)