Planejamento, síntese e avaliação da atividade biológica de fármacos fosfolipídicos com potencial ação antitumoral via múltiplos alvos terapêuticos.

Resumo

Câncer é uma das doenças de maior impacto social na atualidade, sendo considerada a segunda maior causa de morte por doença no mundo. Trata-se de uma patologia extremamente heterogênea, presente em inúmeros tipos de tecidos e causada por uma diversidade de estímulos genéticos e ambientais. Entretanto, caminha-se para o consenso de que tanto a etiologia quanto a progressão da doença estejam relacionadas à perda dos mecanismos de apoptose nas células neoplásicas, a qual resulta em proliferação excessiva e aumento da capacidade de sobrevivência das células tumorais.O fosfolipídio edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina) apresenta a propriedade de re-sensibilizar células tumorais ao processo de apoptose "in vitro", sem induzir a apoptose de células não neoplásicas. Tal seletividade poderia refletir na ausência dos efeitos colaterais tão frequentes na quimioterapia antineoplásica tradicional, tais como supressão da medula óssea, alopecia e irritação do trato gastrintestinal. Entretanto, estudos clínicos de Fase II demonstraram uma aplicação terapêutica muito restrita da edelfosina, não confirmando "in vivo" a elevada citotoxicidade constatada "in vitro".Na tentativa de superar tais limitações terapêuticas, este trabalho propõe a síntese de análogos de edelfosina que contenham subestruturas quimicamente relacionadas a três outros compostos apoptogênicos: ácido anacárdico, fenilbutirato e ácido tetradeciltioacético. A combinação destas substâncias em fármacos híbridos tornaria possível induzir o processo apoptótico através de ativação simultânea de diferentes pontos de regulação do ciclo, aumentando a potência do fármaco e tornando-o menos susceptível a resistência em diferentes linhagens de células tumorais. Os análogos propostos terão sua atividade citotóxica avaliada "in vitro" e comparada à da própria edelfosina para determinar se haverá acréscimo da atividade anti-neoplásica, implicando nesse caso na posterior realização de testes "in vivo".