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Ativacao metabolica do antiinflamatorio pa31: identificacao do produto genotoxico e do biocatalisador envolvido.

Processo: 06/03338-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2006
Vigência (Término): 30 de novembro de 2007
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Gilberto de Nucci
Beneficiário:Lu Shi Chen
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Biotransformação   Citocromo P-450   Anti-inflamatórios   Toxicidade   Bioquímica

Resumo

Os antiinflamatórios constituem uma das classes de fármacos mais notáveis na história da terapêutica, sendo classificados em dois grandes grupos: i) os corticóides ou esteróides, e ii) os antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) de primeira e segunda gerações. Os inibidores enzimáticos caracterizados nesta segunda categoria figuram como primeira escolha na terapia da inflamação e dor, e comercialmente, possuem papel destacado no mercado farmacêutico brasileiro e mundial. Entre os AINEs desenvolvidos recentemente, destaca-se o Parsalmide, que não apresenta efeitos ulcerogênicos ou hemorrágicos no trato gastroduodenal. Esta característica, raramente encontrada entre os AINEs, é de fundamental importância do ponto de vista terapêutico, e tem incentivado vários estudos sobre análogos que possam apresentar utilidade clínica superior, constituindo-se em candidatos a novos fármacos.O processo de desenvolvimento de fármacos requer vários estudos pré-clínicos que sejam capazes de identificar possíveis produtos de biotransformação relacionados diretamente à eficácia e segurança dos fármacos devido à formação de metabólitos terapeuticamente ativos ou citotóxicos. A avaliação da reatividade bioquímica de grupos funcionais de moléculas de fármacos mediante os sistemas de metabolização enzimáticos permite avaliar o envolvimento da química supramolecular na formação de metabólitos reativos responsáveis por diversos efeitos secundários indesejados. Dentre os análogos do Parsalmide avaliados farmacologicamente quanto ao seu potencial antiinflamatório, o PA31 apresentou inibição significativa da síntese de tromboxana A2 e da agregação plaquetária, atuando possivelmente por um mecanismo que envolve a inibição da enzima ciclooxigenase-1. Ensaios pré-clínicos como o teste de Ames, mostrou que o análogo PA31 sofre importante ativação metabólica, diminuindo por este motivo, seu potencial como candidato a novo fármaco. Contudo, a identificação da unidade metabólica farmacofórica responsável pelo efeito tóxico é de fundamental importância para o planejamento de novos análogos de Parsalmide com perfil biofarmacêutico superior.Baseado no fato de que o antiinflamatório PA31 sofre ativação metabólica no teste de Ames, o presente projeto tem por objetivo identificar o metabólito reativo e a isoforma de citocromo P450 envolvida na sua formação, contribuindo assim, de forma significativa na geração de informações úteis à continuidade do planejamento de potenciais antiinflamatórios. As bases da Química Medicinal moderna envolvida nos estudos multifuncionais das relações entre estrutura química e atividade farmacológica são essenciais no planejamento de protótipos bioativos, candidatos a novos fármacos possuindo propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas otimizadas.

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