Dinâmica molecular de receptores nucleares PPARg: mecanismos de dissociação de ligantes

Resumo

Os receptores nucleares são uma importante família de proteínas responsável pelo controle da transcrição de vários genes. São proteínas que se ligam ao DNA, e a associação de hormônios (Estrógeno, Hormônio Tireoideano, Vitamina A, entre outros) define se um determinado gene deve ser transcrito. Em 1995 as primeiras estruturas dos domínios destas proteínas responsáveis pela ligação dos hormônios foram obtidas. Isto permitiu um grande salto na compreensão da biologia molecular do reconhecimento hormonal. No entanto, apesar de que novas estruturas foram obtidas para diferentes receptores, o papel da dinâmica dos receptores em sua atividade permaneceu fundamentalmente desconhecido. Neste projeto propomos o estudo da dinâmica dos receptores nucleares e seu papel na função biológica destas proteínas usando Dinâmica Molecular. O grupo do Prof. Skaf tem obtido resultados que associam a dinâmica dos receptores à sua função para vários problemas diferentes, como a associação e a dissociação dos ligantes, as razões da seletividade destes ligantes e os mecanismos de desnaturação dos receptores, por exemplo. Neste projeto visamos estudar os receptores PPAR gama A, ampliando em novas frentes a pesquisa conduzida nos grupos Skaf e Polikarpov (IFSC) nesta área. As três principais propostas de pesquisa que pretendemos realizar são:1. Estudo sistemático das interações entre o PPARg e ligantes naturais e sintéticos.2. Determinação de possíveis caminhos de dissociação destes ligantes do domínio de ligação do PPARg.3. Avaliação da importância relativa dos distintos caminhos de escape dos ligantes.