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Rastreamento de inibidores de argiunase de leishmania(l.)amazonensis.'

Processo: 08/55237-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de setembro de 2008
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Pesquisador responsável:Lucile Maria Floeter-Winter
Beneficiário:Camila Wielewski Leme
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Óxido nítrico sintase   Cinética enzimática   Macrófagos

Resumo

A Leishmaniose é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Leishmania, que atinge várias partes do mundo de maneira endêmica. No Brasil aparecem 35 000 novos casos por ano distribuídos em praticamente todos estados. O ciclo de vida desses parasitas envolve um hospedeiro vertebrado, no qual são encontradas formas amastigotas intracelulares que se desenvolvem dentro dos macrófagos e formas promastigotas que se proliferam no intestino do inseto vetor. Os macrófagos são células do sistema imune que fagocitam os parasitas e os expõe a moléculas citotóxicas, como espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico (NO). Os parasitas por sua vez utilizam inúmeras estratégias para invadir os hospedeiros e escapar das respostas do sistema imune, entre essas estratégias está a diminuição de substrato para a enzima que produz NO. A arginina, em macrófagos ativados, pode ser metabolizada através de duas vias alternativas, uma que envolve a produção de NO pela NO sintetase induzida (iNOS), e outra que envolve a produção de ornitina e uréia pela arginase. A síntese de poliaminas a partir de ornitina é essencial para a proliferação das Leishmanias, pois atuam na estabilização de ácidos nucléicos e membranas, além de regulação da diferenciação celular. A molécula Nw-Hydroxy-L-arginina (NOHA), intermediário catalítico da biosíntese de NO que inibe a arginase competitivamente e controla o crescimento de L major e L infantum In vitro. A análise da estrutura de arginase de Lamazonensis, mostrou que apesar de alta similaridade na seqüência de aminoácidos com a arginase humana, dois aminoácidos equivalentes não conservados que alteram a estrutura espacial e a presença de carga em uma fenda da estrutura tri-dimensional. O objetivo do projeto é explorar as diferenças estruturais entre a arginase humana e a arginase de L. amazonensis para o desenho racional de inibidores específicos, por meio de modelagem molecular, visando controlar a proliferação desses parasitas em macrófagos de duas maneiras, impedindo a síntese de poliaminas pelos parasitas e disponibilizando substrato para a iNOS. (AU)

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