Efeitos Renais Funcionais da Deficiência do Gene Pkd1 em Camundongos

Resumo

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é uma enfermidade caracterizada pela substituição progressiva de túbulos renais normais por cistos, num processo que resulta em insuficiência renal crônica terminal em cerca da metade dos pacientes. Reduções na capacidade de concentração renal e no ritmo de filtração glomerular (RFG) consistem nas manifestações clínicas mais típicas da doença, sendo a primeira anormalidade a mais precoce. Enquanto várias evidências apóiam que os cistos renais se originam a partir de um mecanismo de dois eventos, a patogênese das manifestações não-císticas continua pouco compreendida. Estudos recentes de nosso grupo mostraram que a haploinsuficiência do gene Pkd1 determina redução do RFG em camundongos, porém não se associa a queda da osmolalidade urinária máxima (UosmMax). Tais análises foram conduzidas em uma linhagem endogâmica de animais com mutação nula em Pkd1, onde os heterozigotos apresentam formação cística mínima e esporádica abaixo das 40 semanas de idade. Nesse contexto, é fundamental investigar se em um modelo animal cístico, em fase não avançada da doença, a capacidade de concentração renal é comprometida e se a redução do RFG é intensificada. Além disso, é importante analisar aspectos fundamentais da função tubular e de sistemas potencialmente envolvidos na diminuição do RFG, tanto no modelo de haploinsuficiência gênica como num modelo animal com cistos renais. Tais avaliações serão o objeto deste projeto. Nele utilizaremos, além do modelo de haploinsuficiência para Pkd1 descrito, o modelo de camundongo Pkd1cond/cond:Balcre , que através de mutações somáticas induzidas em um alelo condicional reproduz o fenótipo cístico da doença humana. Para tanto, determinaremos a UosmMax, a depuração plasmática de creatinina e a concentração sérica de uréia em camundongos Pkd1cond/cond (controle não-cístico) e Pkd1cond/cond:Balcre. Analisaremos também as frações de excreção de Na+ e de K+ e a excreção urinária de metabólitos de NO em camundongos Pkd1+/+, Pkd1+/-, Pkd1cond/cond e Pkd1cond/cond:Balcre. Estes resultados deverão complementar nossos resultados anteriores, de modo a permitir uma ampliação importante do entendimento da patogênese das alterações de concentração renal e filtração glomerular presentes na DRPAD.