Efeitos da Haploinsuficiência do Gene Pkd1 na Lesão Renal induzida por Radiocontraste.

Resumo

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) consiste na principal doença humana monogênica potencialmente letal, constituindo-se numa das principais causas de doença renal crônica terminal (DRCT) no mundo ocidental. Mutações em um de dois genes, PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1) e PKD2, são responsáveis pela doença, sendo que 85% dos casos são causados por mutações em PKD1. Apesar de sua transmissão genética ser dominante, vários estudos sustentam um modelo de dois eventos para a formação cística na DRPAD, o qual inclui a mutação germinativa como primeiro passo e uma mutação somática no alelo previamente normal como o segundo golpe. Evidências recentes, por sua vez, sugerem a necessidade de um terceiro evento para a formação rápida de cistos no rim maduro. Por outro lado, demonstramos recentemente que camundongos haploinsuficientes para Pkd1, o gene ortólogo a PKD1 neste animal, apresentam lesão renal mais severa que animais selvagens quando submetidos a insulto por isquemia/reperfusão (IR). A nefropatia por radiocontraste (NRC), por sua vez, constituiu uma complicação significativa dos procedimentos assciados a sua administração, manifestando-se 24h após a realização de exames contrastados em 7% da população a eles submetida. Com uma fisiopatologia ainda pouco compreendida, a NRC caracteriza-se por vasoconstrição intra-renal, lesão renal isquêmica e lesão mediada por espécies reativas de oxigênio. A relação entre policistina-1 (PC1, produto de PKD1) e NRC, contudo, é desconhecida. Com base no envolvimento de PC1 na regulação de proliferação celular, diferenciação celular e apoptose, bem como em similaridades entre a lesão por IR e a NRC, formulamos a hipótese de que uma menor atividade biológica de PC1 poderia favorecer um maior grau de lesão por radiocontraste. Neste projeto investigaremos este mecanismo potencial de patogênese utilizando camundongos heterozigotos para um alelo nulo de Pkd1, um modelo não-cístico puro de haploinsuficiência (Pkd1+/-). Os objetivos específicos deste projeto, portanto, incluem: 1) Caracterizar e quantificar a lesão renal induzida por radiocontraste em camundongos Pkd1+/- e Pkd1+/+, analisando a evolução da filtração glomerular e da função tubular; 2) Caracterizar e quantificar as alterações histológicas renais induzidas pela administração de radiocontraste nesses animais; 3) Caracterizar e quantificar proliferação celular e apoptose associadas à NRC nesses grupos; e 4) Caracterizar e quantificar a resposta inflamatória induzida pela administração de radiocontraste nesses camundongos.