Análise genômica global na nefropatia por IgA em rins nativos em pacientes com recidiva/doença de novo após transplante renal

Resumo

A incidência de insuficiência renal crônica terminal (IRCT) está aumentando em todo mundo, estima-se que 1 em cada 1.000 indivíduos sejam afetados, com uma taxa de mortalidade anual de 20%. A nefropatia por IgA (IgAN) é a forma mais comum de glomerulonefrite (GN) (afeta 0,5-1% da população mundial) para a qual ainda não há terapia eficiente sendo a causa primária de falência renal em 20% dos receptores de transplante renal (TXR). Mesmo após o TXR a recorrência da IgAN é alta (22,7% - 29,8%), culminando com uma taxa de perda de 1,3 a 16% e uma sobrevida em 10 anos de aproximadamente 9,7% (IC 4,7-19,5%). Logo, compreender os fatores principais em predizer a potencial recorrência de GN em pacientes transplantados constitui uma pergunta crucial em transplantes. A IgAN é caracterizada pelos depósitos de IgA no mesângio e proliferação mesangial. No rim normal, os componentes da matriz extracelular (MEC) são sintetizados pelas células mesangiais, contudo, alterações na síntese de MEC levam a uma glomeruloesclerose e perda da função renal. A remodelação do mesângio e a migração das células mesangiais são características de várias GN. A proliferação mesangial frequentemente precede e está intimamente associada ao aumento na MEC e a glomeruloesclerose. Grandes avanços na compreensão da fisiologia renal têm sido obtidos com estudos de túbulos individualmente dissecados (microdissecção) e análise de expressão gênica por PCR em tempo real (RT-PCR). O método de microdissecção e captura a laser (laser capture microdissection/LCM) tem permitido o isolamento de seções coradas de tecidos para utilização em ensaios de expressão de mRNAs e proteínas em segmentos individualizados de tecidos normais e patológicos. Milhares de amostras de tecido renal (biópsias) estão fixadas em formalina/parafina e arquivadas nos serviços de patologia. A possibilidade de desenhar e realizar estudos retrospectivos nestas amostras, para as quais existem o histórico clínico, diagnóstico, tratamento e evolução clínica representa um estimulante caminho. Os perfis de expressão gênica gerados com o uso do microarranjo (microarray) têm acelerado a identificação de novos alvos terapêuticos e diagnósticos de doenças. O mapeamento da expressão gênica do rim (total) em modelos experimentais de doenças renais crônicas e/ou biópsias renais humanas tem sido bem sucedida em identificar novos genes que se correlacionam com a patologia e/ou a evolução da doença, porém, ela falha na identificação compartimental ou celular de genes candidatos com expressão alterada. O uso do glomérulo e/ou túbulos para análise de microarray pode revelar alterações na expressão de genes menores, mas importantes, associados mais claramente com a lesão glomerular na IgAN. A identificação de genes expressos de forma diferencial em pacientes com recorrência de IgAN após o transplante pode revelar potenciais biomarcadores preditivos para prática clínica, relacionados com a recidiva da doença renal glomerular após o transplante e ampliar os conhecimentos sobre a fisiopatogenia da doença. O perfil dos genes expressos na recorrência da doença será estudado em biópsia (bx) de tecido renal criopreservado de pacientes transplantados renais com recorrência de IgAN (nova bx), bx de tecido renal fixado em formalina/parafina de pacientes transplantados renais com recorrencia de IgAN (bx arquivada) e pacientes com IgAN em rins nativos e em amostras de sangue periférico (PBMC) de pacientes com IgAN, em rins nativos e em rins transplantados. Os genes diferencialmente expressos serão confirmados por RT-PCR e/ou imunohistoquímica em biópsias de pacientes com IgAN e comparadas com outras GN não proliferativas. Ambos os perfis serão analisados e correlacionados com a severidade da doença. Com este estudo, nós pretendemos inferir quais fatores estão relacionados com a progressão da IgAN que são exclusivamente de origem sistêmica, e quais tem origem sistêmica e local (renal). (AU)