Funcao da heparanase em diferentes linhagens de cancer de mama

Resumo

O fato do heparam sulfato ser tão amplamente distribuído em todos os tecidos e conservado evolutivamente é testemunho da importância vital dessa molécula no desenvolvimento celular e funções como proliferação, migração, adesão, diferenciação e angiogênese. O remodelamento da matriz extracelular que ocorre por degradação das cadeias de heparam sulfato pela enzima heparanase, resulta na liberação de moléculas bioativas ligadas a glicosaminoglicanos. Um dos principais objetivos de nossos estudos será investigar o papel da heparanase no desenvolvimento da transformação neoplásica. Existem duas isoformas da heparanase HPA1 e HPA2, sendo que a isoforma HPA2 parece não apresentar atividade catalítica. Resultados já publicados de nosso grupo demonstraram, entretanto, que a HPA2 também possui uma correlação direta com o carcinoma colorretal e a diminuição da expressão dos proteoglicanos de heparam sulfato (Peretti et al., 2008). O domínio pro-adesivo da HPA1 demonstrou ser responsável pela fosforilação da molécula de Akt em células endotéliais primárias (Gingis-Velitski et al., 2004) e foi postulado que tal efeito possa promover uma proteção anti-apoptótica em células tumorais (Cohen et al., 2005). Utilizaremos cultura de células como modelo experimental que expressam diferencialmente a heparanase e iremos correlacionar a expressão de ambas isoformas, HPA1 e HPA2 com o perfil de glicosaminoglicanos, o comportamento do ciclo celular, vias de apoptose e a capacidade de desenvolver tumores in vitro nas diferentes linhagens celulares. Em nossos estudos serão utilizadas linhagens de câncer de mama humana (MCF-7, MDA-MB-231, SKBR-3), linhagem não neoplásica de mama humana (MCF-10A), bem como células transfectadas com o cDNA de ambas isoformas das heparanases. (AU)