Estudo da tolerância in vitro e in vivo e dos efeitos clínicos induzidos pelos novos doadores de óxido nítrico

Resumo

Doadores de óxido nítrico (NO) são utilizados para melhor compreensão do efeito fisiológico do NO, assim como para tratar doenças cardiovasculares. Entre os doadores existentes, os mais utilizados são a nitroglicerina (NTG) e o nitroprussiato de sódio (NPS). A NTG, quando utilizada cronicamente, acarreta no desenvolvimento de tolerância que é caracterizada por uma drástica redução da função vasodilatadora, perda dos efeitos hemodinâmicos e consequentemente dos seus efeitos clínicos. Já o NPS apresenta alta toxicidade devido à formação de cianeto durante sua metabolização, além de promover rápida e intensa queda da pressão arterial causando a ativação de barorreceptores com consequente taquicardia reflexa. Novos doadores de NO tem sido sintetizados com o objetivo de minimizar estes efeitos indesejados observados com NTG e com NPS. Compostos macrocíclicos de rutênio vêm sendo estudados como possíveis veículos para o NO. Anteriormente caracterizamos o relaxamento vascular promovido por dois destes compostos de rutênio, trans-[RuCl([15]aneN4)NO]2+ e [Ru(terpy)(bdq)NO+]3. Verificamos que estes novos doadores de NO apresentam diferentes mecanismo de ação. Ambos doadores ativam a guanilato ciclase e canais para potássio, entretanto a ativação destas vias parece ser mais importante para o relaxamento induzido pelo trans-[RuCl([15]aneN4)NO]2+ do que pelo [Ru(terpy)(bdq)NO+]3+. O composto trans-[RuCl([15]aneN4)NO]2+ é capaz de ativar os canais para potássio dependentes de ATP(KATP), canais para potássio ativados por cálcio de alta e baixa condutância (KCa), canais para potássio operados por voltagem (Kv). O composto [Ru(terpy)(bdq)NO+]3+ é capaz de ativar somente os canais para potássio ativados por cálcio de alta condutância (KCa) e Kv. Com relação à ativação da enzima Ca2+-ATPase reticular, esta parece participar apenas do relaxamento vascular induzido pelo trans-[RuCl([15]aneN4)NO]2+. Verificamos que o composto trans-[RuCl([15]aneN4)NO]2+ induz relaxamento preferencialmente pela liberação de NO radicalar enquanto o relaxamento induzido pelo [Ru(terpy)(bdq)NO+]3+ parece envolver tanto o NO radicalar quanto íons nitroxil. Nossos resultados mostram ainda que estes doadores de NO não apresentam toxicidade às células do músculo liso vascular representando uma vantagem para sua utilização terapêutica quando comparado ao NPS. Sendo assim, tendo conhecimento do mecanismo de ação vasorrelaxante destes novos doadores de NO e que os mesmos apresentam certas vantagens com relação ao NPS, este projeto tem por objetivo analisar se os compostos trans-[RuCl([15]aneN4]NO]2+ e [Ru(terpy)(bdq)NO+]3+ são capazes de induzir o fenômeno de tolerância in vitro e in vivo e verificar se eles são capazes de reduzir a pressão arterial de animais hipertensos renais, de forma semelhante à NTG e NPS. (AU)