Papel do eixo HIF1¿/AhR na dinâmica mitocondrial de células T regulatórias durante a Doença Inflamatória Intestinal utilizando um modelo de co-cultura de organoides autólogos.

Resumo

A Doença Inflamatória Intestinal (DII), que inclui a Doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU), é caracterizada por inflamação intestinal crônica, resultante de interações complexas entre fatores genéticos, ambientais, microbianos e imunes. Além de afetar o trato gastrointestinal, a DII pode comprometer outros órgãos, com até 50% dos pacientes apresentando manifestações extraintestinais, como a doença renal crônica (DRC), que pode afetar de 5 a 15% dos pacientes. Os mecanismos patológicos da DII estão relacionados à disbiose microbiana e à integridade comprometida da barreira intestinal. Na CU, a interrupção tecidual ativa as células apresentadoras de antígenos (APCs), que induzem a diferenciação de células T CD4+ em subtipos patogênicos (Th2, Th9, Th17) ou células T regulatórias (Tregs). Na DC, a ativação de células Th1 e Th17 é mediada por citocinas como IL-12, IL-6, IL-23, TNF¿ e membros da família da IL-1. Em pacientes com DII, observa-se um aumento de células T CD4+ IL-17+Foxp3+, uma população distinta de Tregs "inflamatórias", que, apesar de suprimirem a proliferação de células T efetoras (Teff) e a produção de citocinas, têm uma supressão insuficiente para prevenir a progressão da doença. A presença dessas células é elevada em comparação com indivíduos saudáveis, mas sua função supressora in vitro é reduzida. Em indivíduos saudáveis, as Tregs desempenham um papel crucial na homeostase intestinal, contribuindo para o reparo tecidual, a diferenciação das células epiteliais e a regulação da microbiota. Assim, o paradoxo da presença aumentada de Tregs em tecidos inflamatórios, juntamente com a inflamação contínua, é um foco de pesquisa para entender seu papel na patogênese da DII e as possíveis abordagens terapêuticas. Além disso, as células imunes utilizam vários mecanismos para responder aos sinais ambientais e metabólicos. Estudos recentes destacaram os papéis de duas proteínas relacionadas: o receptor de hidrocarboneto arila (AhR) e o fator indutor de hipoxia 1¿ (HIF1¿). O AhR, ativado por ligantes encontrados na dieta, poluição e micro-organismos, influencia a diferenciação das Tregs. O HIF1¿, ativo em condições de baixo oxigênio, regula as respostas celulares à hipoxia e ao metabolismo. Ambos os fatores influenciam as Tregs e promovem a diferenciação de Th17, estimulando a produção de IL-17 e IL-22. O HIF1¿ também induz a glicólise e a expressão de ROR¿t, característica das células Th17.Estudos mostram que o AhR desempenha um papel importante na manutenção da homeostase mitocondrial em resposta ao estresse induzido por TCDD, com o AhR translocando-se para o núcleo celular e localizando-se também nas mitocôndrias. O HIF1¿ regula positivamente a DRP-1, facilitando a fragmentação mitocondrial. A disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo são reconhecidos como características da DII, sendo considerados fatores que afetam o equilíbrio redox da mucosa intestinal, a integridade da barreira intestinal e o sistema imunológico. A abordagem terapêutica que visa a função mitocondrial, especialmente nas Tregs IL-17+ nas células epiteliais intestinais, surge como uma estratégia promissora com benefícios potenciais significativos.