Proibitinas na doença de Alzheimer esporádico: função e medicamento alvo potencial

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por um declínio gradual da memória e da cognição, entre outras características clínicas. O cérebro de um paciente com DA apresenta deposição anormal de beta-amilóide (AB) na matriz extracelular e emaranhados neurofibrilares intraneuronais. A DA familiar (FAD) é herdada geneticamente e é menos frequente que a DA esporádica (SAD), que compreende mais de 90% de todos os casos. Estima-se que existam 50 milhões de indivíduos com demência da DA em todo o mundo. Essas previsões epidemiológicas tornaram-se um desafio para a descoberta de novos medicamentos para prevenir o início, retardar a progressão ou melhorar os sintomas. As terapias recentemente aprovadas (aducanumabe e lecanemabe) fornecem resultados relativamente limitados. possibilidades de tratamento (por exemplo, DA precoce) para a grande e crescente população com DA. Estudos recentes enfatizaram o potencial neuroprotetor da proibitina (PHB) e dos ligantes de PHB. Com base em dados da literatura que mostraram que os PHBs têm um efeito neuroprotetor em lesões cerebrais traumáticas experimentais e acidente vascular cerebral, levantamos a hipótese de que os ligantes de PHB podem inibir a apoptose de neurônios expostos a oligômeros Ab (ABO), aumentando a viabilidade celular e reduzindo a neuroinflamação e o estresse oxidativo. Foi demonstrado que ligantes de PHB, como flavaglinas e seus derivados sintéticos, exercem neuroproteção através da diminuição da apoptose e do estresse oxidativo. Com base nisso, pretendemos investigar a participação dos PHBs no desenvolvimento e progressão do SAD e seu potencial como alvo de drogas. Utilizaremos dois modelos in vitro para atingir esse objetivo: i) modelos 3D bioimpressos de nichos neurogênicos e ii) modelos de barreira hematoencefálica e unidade neurovascular (BBB/NVU). Em ambos os modelos, imitaremos o SAD adicionando ABO à composição da biotinta do modelo de nicho neurogênico e ao "lado do cérebro" do modelo BBB/NVU. Neste projeto, iremos tratar células nos nichos neurogênicos 3D bioimpressos e BBB/NVU com derivados sintéticos de flavaglina e avaliar a viabilidade celular, diferenciação celular, ativação reativa de astrócitos e estresse oxidativo. Esperamos identificar se os PHBs desempenham um papel no desenvolvimento e progressão da SAD e se poderiam ser usados como alvo para o desenvolvimento de novos medicamentos para tratar a DA.