Avaliação do sistema endocanabinoide em modelos neurais isogênicos de doenças do neurodesenvolvimento associadas a distúrbios de sono

Resumo

As alterações do neurodesenvolvimento (NDDs, do inglês neurodevelopmental disorders) são condições complexas e reúnem diversas doenças neurológicas como transtorno do espectro autista, síndromes genéticas raras, encefalopatias epilépticas (EEs). A base genética de síndromes associadas a NDD inclui variantes genéticas raras de novo, tanto de perda de função quanto de ganho de função, em genes evolutivamente conservados. Essas variações genéticas constituem os fatores de risco mais conhecidos associados a NDDs. Alterações no ritmo circadiano são frequentemente associadas a síndromes genéticas raras relacionadas a NDDs. O gene GRIN2A codifica a proteína GluN2A, uma subunidade do receptor de glutamato, e mutações raras nesse gene estão associadas a EEs. Sabe-se que cerca de 30% dos pacientes que possuem EE são refratários, ou seja, são resistentes ao uso de fármacos. O sistema endocanabinoide (ECS, do inglês endocannabinoid system) é um dos principais eixos do sistema nervoso central e modula a atividade sináptica tanto excitatória, quanto inibitória. Diante disso, avaliaremos a presença de alterações no sistema endocanabinoide dentre as convergências funcionais em mecanismos mutacionais associados a NDDs, tendo variantes patogênicas em GRIN2A como um modelo experimental. Aplicaremos metodologias de edição genômica em linhagens humanas de células-tronco pluripotentes induzidas (hiPSC) para a introdução de variantes em GRIN2A observadas em indivíduos com NDD/EE. Este estudo implementará, portanto, novas tecnologias e modelos neuronais inéditos para avaliar se o sistema endocanabinoide e a regulação circadiana estão presentes frente aos nodos convergência em assinaturas moleculares causadas por NDD/EE nas linhagens neuronais isogênicas editadas.