Obesidade e asma: papel do metilglioxal e produtos finais de glicação avançada na resposta inflamatória pulmonar alérgica em camundongos geneticamente obesos

Resumo

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo, constituindo assim uma grande ameaça para a saúde global. No Brasil, a asma é a quarta doença mais comum em adultos e a terceira em crianças e jovens, resultando em cerca de 160 mil hospitalizações anuais e cinco óbitos diários. A asma é desencadeada por uma interação complexa de fatores genéticos e ambientais, que resulta em um processo de sensibilização do indivíduo. Quando um alérgeno entra em contato com a mucosa respiratória, ocorre a ativação dos linfócitos T do tipo Th2, resultando na produção de citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-4, IL-5 e IL-13. Essas citocinas recrutam outras células inflamatórias para as vias respiratórias, incluindo os eosinófilos, os quais desempenham um papel crucial na fisiopatologia da doença. Vários fatores genéticos e ambientais, incluindo a obesidade e o Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), podem agravar a asma. A obesidade está intimamente relacionada ao DM2, uma condição crônica caracterizada por níveis elevados de glicose no sangue. Embora a obesidade possa dificultar o controle da asma e aumentar a gravidade da mesma, os mecanismos subjacentes a essa associação ainda não são completamente compreendidos. Estudos realizados em modelos murinos de obesidade e resistência à insulina induzida por dieta hiperlipídica confirmam a associação entre obesidade e aumento da inflamação eosinofílica pulmonar. Durante estados de hiperglicemia em indivíduos obesos / diabéticos, há elevação significativa nos níveis plasmáticos de compostos dicarbonílicos, principalmente o metilglioxal (MGO), uma molécula altamente reativa gerada durante a glicólise. O MGO tem a capacidade de reagir com resíduos de aminoácidos em proteínas, levando à formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs; advanced glycation end products), que interagem com receptor específico, denominado RAGE (receptor para AGEs), desencadeando uma cascata de eventos intracelulares, incluindo aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), entre outros efeitos. Metilglioxal é degradado em ácido D-láctico pelo sistema glioxalase (GLO), que compreende as enzimas GLO1 e GLO2. A administração prolongada de MGO em camundongos normoglicêmicos exacerba significativamente a inflamação eosinofílica pulmonar em resposta ao desafio com ovalbumina (OVA), aumentando os níveis de citocinas inflamatórias e EROs. No entanto, há muitas lacunas na literatura sobre o entendimento do papel do eixo MGO-AGEs-RAGE e GLO na inflamação pulmonar alérgica em indivíduos obesos / diabéticos. Portanto, neste estudo, empregaremos camundongos geneticamente obesos e DM2 (modelo ob/ob) para investigar a contribuição da via MGO-AGEs-RAGE e do sistema GLO para a exacerbação da asma nesses indivíduos. Nosso objetivo é elucidar o papel desse eixo na inflamação pulmonar alérgica, utilizando estratégias funcionais e moleculares em lavado broncoalveolar, tecido pulmonar e sangue circulante dos animais. Utilizaremos bloqueadores farmacológicos da via MGO-AGEs-RAGE, como (i) alagebrium (ALT-711), droga com capacidade de "quebrar" AGEs já formados; (ii) transresveratrol/hesperidina (tRES-HESP), polifenois capazes de aumentar a atividade da GLO1, enzima crítica na detoxificação do MGO; (iii) HY-15167A, inibidor seletivo da GLO1 desprovido de atividade antioxidante; e (iv) FPS-ZM1, inibidor seletivo do RAGE. Esperamos que essas abordagens nos ajudem a compreender melhor a contribuição do eixo MGO-AGEs-RAGE na exacerbação da asma em indivíduos obesos / diabéticos, além de identificar potenciais alvos terapêuticos para essa condição patológica.