Mecanismos moleculares que modulam a transmissão pela linhagem germinativa de uma variante de mtDNA patogênica

Resumo

Mitocôndrias constituem a principal fonte de energia celular que é produzida pela fosforilação oxidativa (OXPHOS) levando a produção de adenosina trifosfato (ATP). Treze proteínas essenciais para OXPHOS são sintetizadas dentro da mitocôndria a partir do DNA mitocondrial (mtDNA) que é exclusivamente herdado a partir da linhagem materna. O mtDNA é altamente polimórfico em humanos, mas a variações de nucleotídeo único (mtSNVs) não são distribuídas aleatoriamente ao longo da molécula de mtDNA. Estudos com famílias e populações indicam que forças seletivas têm escupido as sequências de mtDNA em humanos. Estudando 358.916 indivíduos no Biobanco do Reino Unido, nós recentemente demonstramos que mtSNVs influenciam parâmetros fisiológicos comuns incluindo a função renal e hepática, nossa altura e longevidade. Assim, entender como os mtSNVs surgem e são propagados têm importante implicações para a saúde humana e longevidade. A maioria das células contêm milhares de moléculas de mtDNA, e novas mutações inicialmente afetam apenas uma porção do conjunto de mtDNA (heteroplasmia). Analisando dados do projeto 100.000 genomas, nós recentemente demonstramos evidências de seleção a favor e contra variantes de mtDNA heteroplásmica. Isso foi detectado entre mães e seus filhos, e contribuíram para a arquitetura genética do mtDNA ao nível populacional. Precisamente quando e como a seleção ocorre não é sabido. Nós objetivamos determinar os principais mecanismos que influenciam a herança de variantes heteroplásmicas de mtDNA patogênico entre mães e seus filhos. Esse trabalho será conduzido em murinos uma vez que a transmissão de mtDNA em camundongos se assemelha muito com a de humanos, e os experimentos que nós propomos não possíveis em humanos.