Inibição do receptor purinérgico P2X7 na neuroinflamação mediada pela microglia no modelo in vivo da doença de Alzheimer e sua possível correlação com a GSK3

Resumo

Várias evidências apontam a inflamação como um fenômeno relevante na Doença de Alzheimer (DA), promovendo alterações no processo de degradação da beta-amilóide (A²) e na indução de morte neuronal. Estudos indicam que a ativação microglial está envolvida em ambos processos. Na DA, a presença da A² promove a ativação da microglia com a participação do receptor P2X7R, promovendo liberação de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1². A expressão do P2X7R na microglia é amplamente conhecida, assim como sua participação em vias inflamatórias, com destaque para a ativação de inflamassomos NLRP3. Além disso, o P2X7R atua na regulação da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3), enzima que promove a clivagem de proteínas A², hiperfosforilação de proteínas tau e aumento da produção de TNF-alfa e IL-1b. Desta maneira, a inibição desse receptor promove ação neuroprotetora, resultando na diminuição do declínio cognitivo evidenciados em ratos. Deste modo, o objetivo deste trabalho é avaliar os mecanismos neuroinflamatórios mediados pela microglia na DA, com foco no papel do P2X7R nos processos patológicos e alterações funcionais cognitivas e metabólicas. Neste sentido, utilizaremos o animal SAMP-8 (Senescence Accelerated Mouse Prone 8), considerado um modelo de DA esporádico. Esses animais apresentam acúmulo de citocinas pró-inflamatórias no plasma sanguíneo de acordo com o envelhecimento, assim como ativação astroglial e microglial. Sendo assim, iremos investigar a atuação do P2X7R em diferentes processos neuroinflamatórios da DA, o que irá possibilitar a identificação de possíveis tratamentos para a doença em questão. Este trabalho será desenvolvido em parceria com o Departamento de Fisiologia e Biofísica (ICB/USP), onde está estabelecida a colônia do SAMP-8, sendo o local onde serão realizados os testes comportamentais, de biologia molecular e histológico.