Reposição de fármacos para identificação de drogas que melhoram a disfunção mitocondrial induzida por citocinas em cardiomiócitos: Validação após screening da biblioteca de fármacos

Resumo

A doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta cerca de 6 milhões de pessoas, sem medicamentos antiparasitários ou vacinas eficazes. Cerca de 30% dos pacientes com DC desenvolvem cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), uma miocardiopatia inflamatória que ocorre décadas após a infecção. A morte resulta da insuficiência cardíaca ou arritmia em um subconjunto de pacientes com CCC. A fibrose miocárdica, inflamação e disfunção mitocondrial estão envolvidas n o surgimento da arritmia e eventos desencadeantes. A sobrevivência na CCC é pior do que em outras miocardiopatias, reflexo do conhecimento limitado sobre sua patogenia. Resultados recentes vindos de nosso grupo e outros, provenientes de análises de pacientes CCC e de estudos in vitro com cardiomiócitos, apontam a disfunção mitocondrial induzida por citocinas pró-inflamatórias como o IFN-³ e o TNF-± como um mecanismo que pode estar envolvido na patogênese da CCC. Em conjunto, esses estudos têm mostrado que a sinalização downstream do IFN-³ e TNF-± causando disfunção mitocondrial em cardiomiócitos é um potencial alvo terapêutico. Neste projeto, visamos fazer uma varredura de compostos já usados em humanos como terapia para outras doenças, fazendo reposicionamento de fármacos na sinalização de citocinas causando disfunção mitocondrial, em cardiomiócitos de cultura in vitro, seguido de validação in vivo dos fármacos ativos em modelo murino de cardiomiopatia dilatada inflamatória dependente de IFN-³. O reposicionamento de fármacos é uma estratégia interessante no caso de doenças negligenciadas, como a Doença de Chagas, porque economiza tempo e diminui custos relacionados ao desenvolvimento de um novo agente farmacológico.