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Mecanismos de proteção desempenhados pela ferroportina contra necrose celular durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis

Processo: 24/03695-4
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de abril de 2024
Vigência (Término): 30 de setembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Diego Luís Costa
Beneficiário:Marina Bonifácio Denadai
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/08445-8 - Imunomodulação da homeostasia de ferro e regulação da via de sinalização de receptores tirosina quinase TAM durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis: alvos para desenvolvimento de terapias imunofarmacológicas direcionadas ao hospedeiro, AP.JP
Assunto(s):Mycobacterium tuberculosis   Doenças transmissíveis
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Ferroportina | Mycobacterium tuberculosis | necrose celular | Doenças infecciosas

Resumo

A tuberculose (TB) continua a ser uma das doenças infecciosas mais letais do mundo. A ausência de uma vacina eficaz na prevenção da doença e de uma estratégia de tratamento que elimine a bactéria Mycobacterium tuberculosis (Mtb) de forma rápida e eficiente contribuem para este cenário. O desenvolvimento de cepas bacterianas resistentes aos antibióticos existentes colabora para piorar esta situação. Sendo assim, abordagens direcionadas a processos biológicos do hospedeiro envolvidos na promoção de suscetibilidade à infecção ou que favoreçam sua patogênese têm sido propostas como novas estratégias terapêuticas. O metabolismo de ferro das células infectadas, em particular, tem se mostrado um alvo potencial para o desenvolvimento de tais estratégias, uma vez que a bactéria utiliza o metal adquirido da célula hospedeira para sua sobrevivência, e que o ferro exerce diversas funções reguladoras sobre as vias de sinalização intracelular associadas à ativação de atividade microbicida dos fagócitos. Adicionalmente, o excesso de ferro intracelular em macrófagos pode induzir morte celular necrótica por ferroptose, um fenômeno que promove suscetibilidade à infecção por Mtb e induz dano tecidual nos pulmões do hospedeiro. Os mecanismos antioxidantes que previnem a morte celular por ferroptose e promovem proteção contra a infecção por Mtb foram descritos, entretanto os fatores associados à modulação do metabolismo de ferro e sua participação na indução de ferroptose durante a TB são desconhecidos. Nossos resultados demonstraram que em camundongos C57BL/6 infectados com Mtb, macrófagos pulmonares contendo a bactéria em seu interior apresentam maiores níveis de expressão de ferroportina (FPN), o único exportador celular de íons de ferro caracterizado, em comparação a macrófagos não infectados. In vitro, observamos que, na presença de suplementação de ferro, a infecção por Mtb também induz aumento na expressão de FPN, e, adicionalmente, identificamos a deleção genética de FPN resulta em maior suscetibilidade de macrófagos à infecção por Mtb, um efeito que esteve associado à maior indução de morte celular necrótica. Considerando o importante papel da ferroportina na modulação da homeostasia de ferro de macrófagos, nossa hipótese é a de que a indução da expressão de ferroportina em macrófagos infectados por Mtb é um mecanismo protetor contra a morte necrótica por ferroptose, e na sua ausência, este tipo de morte necrótica promove suscetibilidade à infecção. A caracterização dos mecanismos envolvidos na proteção da necrose celular durante a TB pela ação da ferroportina podem, portanto, identificar novos potenciais alvos terapêuticos para tratamento da doença.

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