Síntese de novas PROTAC visando a degradação de HDAC-1 e -2 para anemia falciforme

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma das doenças hematológicas genéticas caracterizada por uma mutação pontual no gene de beta globina. Estiam-se que no Brasil, anualmente, nascem cerca de 3500 indivíduos com a AF e 300.000 com o traço falciforme. Apesar dos avanços com promissora abordagens curativas (i.e. transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou edição gênica), sérias limitações relacionadas ao custo e risco dos procedimentos ainda são barreiras a serem superadas. Atualmente, existem quatro fármacos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da AF, são eles: hidroxiureia, L-glutamina, voxelotor e o anticorpo monoclonal crizanlizumab, sendo que os três últimos foram aprovados a partir de 2017. Destes a hidroxiureia é o único fármaco capaz de aumentar os níveis de hemoglobina fetal (HbF), estratégia validada e efetiva na redução da morbidade e mortalidade dos pacientes. Apesar disso, os efeitos adversos e a ausência de resposta em alguns pacientes tornam urgente a busca de novos fármacos com novos mecanismos de ação capazes de aumentar os níveis de HbF. A regulação gênica de gama-globina no cromossoma 11 é realizada por complexos repressores e enzimas envolvidas em mecanismos epigenéticos, como a histona deacetilase (HDAC). A inibição das HDACs 1 e 2 promove o aumento da expressão da gama-globina e produção de HbF sendo, então, um potencial alvo para o tratamento da AF. Proteolysis Target Chimera (PROTAC) é uma nova tecnologia utilizada para degradação específica de enzimas pela capacidade de ancoramento ao mesmo tempo da proteína alvo e da enzima E3 ligase, resultando na ubiquitinação e posterior degradação da proteína de interesse. O uso da estratégia de PROTACs ainda não foi investigado no contexto do tratamento da AF. Assim, neste presente projeto se visa a síntese de novas PROTACs para degradação das HDACs 1 e 2 como uma nova estratégia de indução da expressão da gama-globina e produção de HbF representando uma possível nova abordagem para o tratamento da AF.