Falha na comunicação metabólica no eixo músculo-fígado em um modelo genético de miopatia mitocondrial

Resumo

A miopatia mitocondrial é uma doença devastadora sem tratamento disponível. A patologia da miopatia mitocondrial é caracterizada por uma degeneração muscular esquelética inicial devido à disfunção mitocondrial, seguida de um efeito multissistêmico, caracterizada por lipólise, gliconeogênese, entre outros, que contribuem para a progressão e letalidade da doença. Desta forma, a compreensão da comunicação entre órgãos é uma abordagem promissora para buscar terapias que evitem as consequências sistêmicas causadas pela disfunção mitocondrial no músculo esquelético. No entanto, pouco se sabe sobre os fatores secretados pelo músculo esquelético que podem atuar como moléculas sinalizadoras nesta comunicação entre diferentes tecidos. Neste projeto, usaremos um modelo murino de miopatia mitocondrial para identificar potenciais candidatos secretados pelo músculo esquelético, responsável pela comunicação entre órgãos na miopatia mitocondrial. Nossos achados preliminares sugerem que a deleção das mitofusinas 1 e 2 (skMFN1/2-/-) no músculo esquelético de camundongos causa miopatia mitocondrial. Esses animais apresentam disfunção mitocondrial, intolerância ao exercício físico, sarcopenia grave caracterizada por perda de peso corporal, atrofia e fibrose muscular, e redução na expectativa de vida quando comparados com animais selvagens (skMFN1/2+/+). Camundongos skMFN1/2-/- apresentam alterações metabólicas sistêmica caracterizada por redução da massa gorda corporal, aumento de lipídios circulantes, intolerância à glicose, resistência à insulina, acidose láctica e elevado gasto energético basal. O fígado tem um papel central na homeostase metabólica e energética. Como tal, raciocinamos que este tecido poderia ser afetado pela miopatia mitocondrial. De fato, há uma redução na massa gorda e no conteúdo de glicogênio no fígado de camundongos skMFN1/2-/-. Bioquimicamente, observamos que o fígado de camundongos skMFN1/2-/- apresentam prejuízo na dinâmica mitocondrial, na autofagia e na resposta ao estresse do retículo endoplasmático. Quando submetidos a uma dieta rica em gordura (60%), os camundongos skMFN1/2-/- apresentaram uma redução substancial na expectativa de vida e maior deposição de lipídios hepáticos quando comparados aos camundongos selvagens. Coletivamente, nossos achados sugerem que a miopatia mitocondrial é suficiente para prejudicar a comunicação músculo-fígado, levando a uma redução substancial da expectativa de vida de camundongos. No entanto, os fatores envolvidos nesta sinalização endócrina músculo-fígado permanecem desconhecidos. Considerando o papel dos metabólitos na homeostase metabólica sistêmica e na comunicação entre órgãos, decidimos aplicar a metabolômica comparativa para identificar metabólitos responsáveis pela comunicação músculo-fígado em um modelo murino de miopatia mitocondrial. A atual proposta de pesquisa é um esforço conjunto entre os laboratórios do Dr. Julio Ferreira (USP) e da Dra. Evanna Mills (Dana-Farber Cancer Institute - Harvard Medical School). O laboratório da Dra. Mills se concentra em desvendar como os metabólitos atuam como moléculas sinalizadoras regulando a homeostase e seu papel em patologias crônicas, como doenças metabólicas, doenças inflamatórias crônicas e câncer. Portanto, esta cooperação internacional nos permitirá investigar os metabólitos envolvidos na falha de comunicação músculo-fígado em um modelo murino de miopatia mitocondrial.