Neovascularização tumoral no adenocarcinoma de próstata resistente à castração: influência do tratamento com extrato da casca de jabuticaba (Myrciaria jaboticaba) in vivo e in vitro

Resumo

O câncer de próstata (CaP) é o segundo tipo mais comum em homens e seu crescimento e progressão requerem a expansão da rede vascular local. Embora a angiogênese tenha sido classicamente estudada como principal mecanismo de neovascularização tumoral, atualmente sabe-se que as células neoplásicas podem adquirir o oxigênio e os nutrientes necessários à sua sobrevivência por vias alternativas, como a mimetização da vasculogênese (VM). Esse processo consiste na formação de estruturas tubulares semelhantes a vasos sanguíneos pelas próprias células tumorais, as quais adquirem características endoteliais através de uma modalidade específica de transição epitélio-mesenquimal (EMT), favorecendo assim sua disseminação e o desenvolvimento de metástases. A terapia de ablação androgênica (ADT) é a abordagem preconizada no tratamento do CaP metastático e inclui a administração de antagonistas do receptor de andrógenos (AR), como a enzalutamida. Apesar da eficácia inicialmente atribuída a este fármaco, estudos recentes têm reportado que as células tumorais são capazes de adquirir resistência ao tratamento a longo prazo, culminando no CaP resistente à castração (CPRC), responsável pelos maiores índices de morbimortalidade associados à doença. Assim, a busca por terapias adjuvantes que possam retardar o desenvolvimento do CPRC sem resultar em efeitos colaterais significativos é premente. Nesse cenário, a utilização de frações derivadas de espécies vegetais apresenta-se como alternativa promissora, haja vista sua riqueza em compostos bioativos de diferentes classes com comprovados efeitos benéficos à saúde. De fato, estudos anteriores do nosso grupo de pesquisa já demonstraram os efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiobesogênicos do extrato de casca de jabuticaba (Myrciaria jaboticaba) (ECJ) bem como seu potencial quimiopreventivo sobre o desenvolvimento de lesões proliferativas no microambiente prostático associado à senescência. Diante disso, este estudo pretende expandir essas investigações para o contexto do CaP, tendo como objetivo geral avaliar mecanismos de neovascularização tumoral, como a angiogênese e a VM, frente ao tratamento com ECJ associado à ablação androgênica, tanto no CPRC in vitro como em modelo pré-clínico de camundongo transgênico para o CaP (TRAMP). Assim, através dos experimentos in vivo, esperamos verificar em que medida a possível modulação da rede vascular tumoral pelo ECJ poderá retardar e/ou impedir o avanço do CPRC. Em adição, os ensaios in vitro poderão fornecer evidências sobre mecanismos moleculares de atuação do extrato e seus efeitos sobre a migração, invasão e capacidade de formação de vasos sanguíneos ou canais vasculares por células endoteliais e tumorais, respectivamente.