Predição de risco poligênico para esquizofrenia com dados genéticos e epigenéticos

Resumo

Os transtornos psiquiátricos (TP) estão entre as 10 principais causas de anos de vida perdidos devido a incapacidades. A esquizofrenia (ESZ) é um dos TP mais hereditários, com uma herdabilidade de ~0,8. Os principais aspectos da ESZ podem ser divididos em dimensões de sintomas positivos (psicose), sintomas negativos e déficits cognitivos. O estudo de associação genômica em larga escala (GWAS) é um tipo de abordagem exploratória que investiga milhares de variantes simultaneamente. Nos últimos anos, a expansão de consórcios em genética psiquiátrica permitiu a criação de um escore poligênico confiável (PGS) para esquizofrenia, baseado nos resultados do GWAS. A aplicação da abordagem PGS, baseada nos resultados do GWAS, atualmente explica cerca de 8,5% da esquizofrenia. Como os TP são doenças multifatoriais, abordagens longitudinais são essenciais para entender como o risco genético, que é estático, interage com variáveis dinâmicas e modificáveis. Nosso grupo de pesquisa tem trabalhado com PGS, principalmente na população brasileira miscigenada, nos últimos 7 anos. O grupo de Montalvo-Ortiz é muito reconhecido no campo da genética psiquiátrica, focando em coortes latino-americanas e com uma forte base em epigenômica. Investigar mudanças epigenéticas pode ajudar a entender como esses fatores convergem ou se somam ao risco de previsão para ESZ. A metilação de CpG no DNA tem um papel na regulação de processos que podem levar ao desenvolvimento de TP e, recentemente, a expansão de Estudos de Associação Epigenética Ampla (EWAS) permitiu o desenvolvimento de um Escore de Perfil de Metilação (MPS). O objetivo deste estudo é melhorar a previsão usando dados genômicos e epigenômicos, combinando MPS e PGS para ESZ. Este estudo envolverá a participação de 251 indivíduos, sendo 125 pacientes com ESZ de uma coorte brasileira. A análise de PGS será realizada usando o software PRS-CS e a análise de MPS usando o pacote "RaMWAS" no R. Avaliaremos a previsão para TP usando ambas as abordagens separadamente e integradas. Como principal descoberta, esperamos que ambas as abordagens sejam levemente preditivas para TP e que a análise combinada forneça uma melhoria relativa.