Envolvimento de mTORC1 e Erk na reprogramação metabólica e determinação do microambiente tumoral do carcinoma hepatocelular

Resumo

A via de sinalização através do alvo mecanístico do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) é aumentada no carcinoma hepatocelular (HCC), mas paradoxalmente, a inibição genética de mTORC1, pela deleção de Raptor em hepatócitos, também promove o desenvolvimento de HCC em condições de sobrecarga lipídica hepática. Descobrimos durante o meu pós-doutorado (Processo FAPESP 2020/16656-6) que o desenvolvimento do HCC em camundongos com deficiência de mTORC1 deve-se em parte a um aumento na sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) nos hepatócitos. De fato, a inibição farmacológica de MEK/Erk com PD0325901 reduz o número e tamanho de tumores no fígado de camundongos com deficiência de mTORC1 em hepatócitos, além de reduzir o conteúdo de TNFa e IL-6, que são componentes importantes do microambiente tumoral. A reprogramação metabólica ocorre no microambiente tumoral favorecendo processos como angiogênese e tolerância imunológica, entre outros, que levam à evasão imunológica e ao crescimento tumoral. Recentemente, o laboratório da Dra. Marcia Haigis descobriu, usando abordagens de última geração, que as células tumorais podem secretar lactato e estimular o metabolismo do piruvato nas células T CD8+, diminuindo sua citotoxicidade e capacidade de matar células tumorais. Portanto, propomos realizar um estágio de 1 ano no laboratório da Dra. Haigis, para testar a hipótese de que a inibição de MEK/Erk reduz o desenvolvimento tumoral em camundongos deficientes em mTORC1, alterando o metaboloma tumoral e restaurando a capacidade das células imunológicas de detectar e matar células tumorais. Para testar esta hipótese, propomos avaliar o metaboloma de tumores hepáticos e áreas não tumorais de camundongos deficientes em hepatócitos mTORC1 tratados ou não com o inibidor MEK/Erk PD0325901. A seguir, testaremos se metabólitos alterados no tumor e no soro de camundongos deficientes em hepatócitos mTORC1 tratados ou não com inibidor de MEK/Erk afetam o metabolismo e a função de células T CD8+ primárias em cultura. A caracterização do metaboloma do microambiente tumoral e seu impacto na função das células imunes pode ser fundamental no desenvolvimento de novos medicamentos com o objetivo de aumentar a sobrevida de pacientes com HCC. Realizar um estágio no laboratório da Dra Haigis, reconhecido mundialmente pela sua excelência em investigação, será certamente uma excelente experiência de aprendizagem e uma excelente oportunidade para avançar na minha carreira científica e do grupo em que estou inserido.