Bolsa 23/09642-7 - Simulação de dinâmica molecular, Modelagem molecular - BV FAPESP
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Caracterização de mudanças conformacionais do domínio globular da proteína M2-1 do hRSV e hMPV: mecanismos que envolvem o equilíbrio aberto-fechado e implicações.

Processo: 23/09642-7
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Programa Fixação de Jovens Doutores
Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
Área de conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Física - Física da Matéria Condensada
Acordo de Cooperação: CNPq
Pesquisador responsável:Ícaro Putinhon Caruso
Beneficiário:Raphael Vinicius Rodrigues Dias
Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:23/01632-2 - Caracterização de mudanças conformacionais do domínio globular da proteína M2-1 do hRSV e hMPV: mecanismos que envolvem o equilíbrio aberto-fechado e implicações, AP.R
Assunto(s):Simulação de dinâmica molecular   Modelagem molecular   Física biológica
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Dinâmica Molecular | Modelagem molecular | Mudanças conformacionais | Proteína Viral M2-1 | Física Biológica

Resumo

O Vírus Sincicial Respiratório humano (hRSV) e o Metapneumovírus humano (hMPV) são os agentes patológicos de doenças respiratórias agudas mais comum em recém-nascidos, crianças e idosos, responsável por doenças como bronquiolite e pneumonia. Dentre as proteínas codificadas pelos vírus, a M2-1 destaca-se por atuar como um co-fator transcricional que impede a dissociação prematura do complexo da polimerase, e que, sua má funcionalidade implica em efeitos no ciclo replicativo viral. Estruturalmente, a M2-1 é uma proteína multidomínios formada por quatro subunidades monoméricas, sendo estas compostas por quatro diferentes domínios. Estudos recentes mostram que esse rearranjo tridimensional das subunidades são flexíveis, apresentando conformações "abertas" e "fechadas", trazendo uma nova característica dinâmica para o funcionamento de M2-1 e possibilitando por exemplo sua interação simultânea com a fosfoproteína viral e o RNA mensageiro nascente. Ainda, é relatado que a estabilidade de ambas as conformações e o equilíbrio entre elas são importantes para a função de M2-1. Nesse contexto, o presente projeto tem como objetivo modelar e caracterizar computacionalmente as mudanças conformacionais entre os estados aberto e fechado das proteínas M2-1 do hRSV e hMPV empregando modelos minimalistas que permitem a dinâmica conformacional entre essas diferentes conformações. A partir dos dados obtidos, refinamos nosso modelo e utilizamos como ponto de partida para a elucidação de mecanismos que envolvem essas transições, identificando regiões alvo para mutações e desenho racional de fármacos. A ausência de uma interpretação molecular exploratória das funções associadas à dinâmica conformacional da proteína M2-1 ressaltam a importância desse projeto e suas elucidações contribuirá para uma compreensão detalhada de suas atividades no processo de transcrição viral, assim como para o desenvolvimento de novas estratégias de combate ao vírus que visam interromper o ciclo replicativo viral.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CASTELUCI, G.; DIAS, R. V. R.; MARTINS, I. B. S.; FERNANDES, R. A.; TEDESCO, J. A.; CARUSO, I. P.; DE ARAUJO, A. S.; ITRI, R.; MELO, F. A.. Grb2 Y160F mutant mimics the wild-type monomeric state dynamics and the monomer-dimer equilibrium. International Journal of Biological Macromolecules, v. 279, p. 9-pg., . (22/00347-0, 16/13884-2, 23/09642-7, 19/24974-0, 23/01632-2, 23/01744-5)

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