Secreção de mitocondrias musculares na saúde (exercício físico) e na doença (miopatia neurogênica): papel da dinâmica mitocondrial

Resumo

As mitocôndrias são organelas que continuamente sofrem fissão e fusão (dinâmica mitocondrial). Estes processos opostos trabalham em conjunto para manter forma, tamanho, número e função mitocondrial. O mal funcionamento da dinâmica mitocondrial resulta no acúmulo de mitocôndrias fragmentadas e disfuncionais, contribuindo para estabelecimento e progressão de diversas doenças degenerativas. Nosso grupo demonstrou que o reestabelecimento do equilíbrio fissão-fusão mitocondrial através do exercício físico sustentado ou terapia farmacológica seletiva é suficiente para recuperar o metabolismo bioenergético mitocondrial e melhorar o prognóstico da insuficiência cardíaca em roedores. Considerando que a musculatura esquelética apresenta elevada demanda metabólica e grande quantidade de mitocôndrias, e que doenças musculares são frequentemente acompanhadas pela disfunção mitocondrial, decidimos investigar no projeto vigente FAPESP 2021/09484-7 (ao qual esta proposta está vinculada) o papel da dinâmica mitocondrial na musculatura esquelética perante condições estressoras fisiológicas (exercício físico) e patológicas (miopatia neurogênica). Como resultado, observamos que o exercício físico agudo induz exacerbada fissão mitocondrial, seguida pela fusão mitocondrial no músculo de C. elegans. Ainda, demonstramos que a reorganização do proteoma muscular e adaptação ao exercício físico crônico depende desse processo de fissão-fusão mitocondrial. Nos últimos meses, validamos a importância da dinâmica mitocondrial no músculo esquelético de roedores. Camundongos com deleção músculo-específica das mitofusinas (Mfn1/2) apresentam perda de massa e função muscular. Ainda, observamos que esses animais apresentam exacerbada disfunção hepática, sugerindo que o prejuízo na dinâmica mitocondrial muscular afeta o funcionamento de outros órgãos. Entretanto, ainda não se sabe quais são os mecanismos envolvidos nessa comunicação entre tecidos/sistemas desencadeada pelo prejuízo na dinâmica mitocondrial. Nossos colaboradores descobriram recentemente que mitocôndrias são secretadas por diferentes tipos celulares, incluindo astrócitos e micróglias; sendo este um processo dependente da dinâmica mitocondrial, e que exerce importante ação na comunicação tecidual e neurodegeneraço. Esses achados demonstrando o papel de mitocôndrias extracelulares na comunicação inter-tecidual são fortalecidos por dados clínicos, onde o transplante heterólogo de mitocôndrias resulta no aumento do número de mitocôndrias livres circulantes e consequente melhora do prognóstico de pacientes com síndrome multissistêmica. Considerando que a musculatura esquelética representa a maior reserva de mitocôndrias no corpo, levantamos a hipótese que mitocôndrias musculares secretadas na circulação exerçam importante papel na comunicação entre tecidos na saúde e na doença. Além disso, hipotetizamos que o estado de atividade e trofismo dos músculos, bem como o funcionamento da dinâmica mitocondrial muscular, afetam essa comunicação entre sistemas mediada por mitocôndrias musculares livres na circulação. Nesse sentido, a presente proposta de pesquisa visa expandir os horizontes sobre o papel da dinâmica mitocondrial muscular na comunicação inter-tecidual e consequente integração de sistemas biológicos.Esse projeto será realizado pelo Dr. Willian N. Silva, um cientista com experiencia em fisiologia muscular que atualmente faz postdoc em Harvard, e retornará ao Brasil para executar esse projeto. Ainda, contaremos com a colaboração dos Profs. Ling Qi (University of Michigan), Daria Mochly-Rosen (Stanford University) e Alicia Kowaltowski (IQ-USP).