Caracterização Transcriptômica de Fatores Mediadores de Caquexia em Células Únicas: Um Estudo Pan-Câncer

Resumo

A caquexia associada ao câncer é uma síndrome caracterizada pela perda de massa muscular e de tecido adiposo, que acomete cerca de 80% dos pacientes com câncer em estádios avançados. Mediadores plasmáticos circulantes, denominados de fatores mediadores de caquexia, têm sido implicados com a patogênese da síndrome. Esses fatores apresentam um perfil de expressão específico para cada tipo tumoral, e estão associados com a prevalência de caquexia. Entretanto, é necessário elucidar quais células do microambiente tumoral são responsáveis pela produção de fatores mediadores de caquexia. Com o sequenciamento de RNA de células únicas (do inglês, single-cell RNA-Sequencing, scRNA-Seq) é possível explorar o transcriptoma de milhares de células individuais e caracterizar com alta resolução a heterogeneidade celular e molecular do microambiente tumoral, podendo revelar biomarcadores e mediadores da síndrome. O primeiro objetivo do presente projeto é caracterizar o perfil transcricional de fatores mediadores de caquexia em todas as células do microambiente tumoral em 14 tipos tumorais. O segundo objetivo é identificar novos potenciais mediadores da caquexia, a partir de predições de interações entre ligantes-receptores. Para isso, utilizaremos as ferramentas de mineração de textos da literatura Geneshot (https://maayanlab.cloud/geneshot/) e Open Targets (https://platform.opentargets.org/) para elencar genes relevantes associados com a caquexia no câncer, incluindo possíveis alvos terapêuticos. Os genes elencados serão comparados com a lista de genes do secretoma, obtida pelo The Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org/humanproteome/secretome) para obtermos uma lista de genes de fatores mediadores de caquexia. Dados de scRNA-seq serão utilizados para caracterizar o perfil transcricional de fatores mediadores de caquexia no microambiente tumoral de 14 tipos tumorais. Os dados de scRNA-seq serão obtidos no banco de dados Curated Cancer Cell Atlas (https://www.weizmann.ac.il/sites/3CA/), que possui dados de scRNA-seq de 2.310.177 células, 71 estudos, 1.375 amostras uniformemente coletados e processados. Os dados de expressão gênica serão utilizados para predição de interações ligantes (células tumores) e receptores (músculo e tecido adiposo). Para validação, avaliaremos a capacidade de ligantes selecionados de induzirem a atrofia de células musculares C2C12. As validações referentes ao tecido adiposo serão feitas em colaboração com outros pesquisadores da área. Nossos resultados gerarão uma dimensão biológica de interações entre ligantes-receptores potencialmente úteis para explicar as principais alterações moleculares na caquexia associada ao câncer. A identificação um perfil de fatores mediadores de caquexia célula-específica, ao nível de célula única, em diferentes tipos de tumores, pode ajudar no desenvolvimento de terapias direcionadas para tratar tipos de cânceres altamente associados à síndrome. Isso, por sua vez, pode aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com caquexia associada ao câncer.