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Otimização da manufatura de células CAR-T com TCR deletado via CRISPR/Cas9 para a obtenção de um produto celular alogênico menos diferenciado e com maior potencial citotóxico

Processo: 23/15546-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2024
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Lucas Eduardo Botelho de Souza
Beneficiário:Karolina Santos Esteves
Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas   Inosina   Interleucinas   Imunoterapia
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Car-T | Célula de memória | Crispr | Inosina | interleucinas | terapia alogênica | Imunoterapia

Resumo

Desde a aprovação do primeiro produto de terapia celular para o tratamento de neoplasias com linfócitos CAR-T, em 2017, resultados clínicos impressionantes vêm sendo alcançados. No entanto, ainda que esse tipo de imunoterapia venha se consolidando cada vez mais como forma de tratamento contra o câncer, especialmente em tumores hematológicos, existem diversas limitações para o seu emprego. Uma das principais restrições para a expansão do uso clínico dessa terapia é o seu caráter autólogo, dependendo de um processo longo e complexo de manufatura, que eleva os seus custos e nem sempre é possível a depender do quadro clínico do paciente. Desse modo, a geração de células CAR-T alogênicas surge como uma alternativa promissora para diminuir o tempo e os custos desse produto celular. Por outro lado, outro desafio enfrentado é a baixa eficácia dos linfócitos modificados em neoplasias sólidas, sendo necessário o desenvolvimento de processos que aumentem a persistência e a infiltração das células CAR-T no nicho tumoral. Assim, o objetivo deste projeto de pesquisa é otimizar a manufatura de linfócitos CAR-T alogênicos, a fim de se obter um produto celular menos diferenciado e com maior potencial citotóxico. Para isso, serão gerados linfócitos CAR-T alogênicos anti-GD2, através do nocaute do gene TRAC pelo sistema de edição CRISPR/Cas9. Estas células serão cultivadas em meio depletado de glicose e suplementado com inosina e interleucinas 7 e 15, sendo posteriormente avaliadas quanto à sua ação antitumoral in vitro em cocultivo com células de glioblastoma humano. Espera-se que os resultados obtidos neste projeto permitam o desenvolvimento de uma plataforma de produção de células CAR-T alogênicas prontas para uso com maior persistência e ação antineoplásica, com foco no aumento da eficiência terapêutica das células CAR-T.

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