Influência da obesidade na degradação do glicocálix endotelial pulmonar e na exacerbação da asma: abordagens in vitro

Resumo

A obesidade é um fator de risco para o agravamento da asma, uma doença inflamatória crônica que acomete os pulmões e afeta 334 milhões de pessoas no mundo. A asma que cursa com obesidade caracteriza-se pelo infiltrado de neutrófilos nas vias aéreas, que está associado ao fenótipo de asma grave com baixa responsividade aos corticoides. Os mecanismos envolvidos na exacerbação da asma que cursa com a obesidade não são claramente descritos. Nosso laboratório tem investigado a participação das células endoteliais, especificamente do glicocálix endotelial, como mecanismo de exacerbação da asma induzida pela obesidade. As células endoteliais (EC) contribuem diretamente para a inflamação tecidual, por expressarem moléculas de adesão que interagem com os leucócitos da circulação, favorecendo a transmigração destes para os tecidos. O glicocálix endotelial, uma rede de proteoglicanos e glicoproteínas ancorados à membrana das EC, tem papel direto na regulação do transporte transendotelial, bem como da inflamação. A degradação do glicocálix endotelial promove maior exposição de moléculas de adesão pelas EC, favorecendo o tráfego de leucócitos. Observações recentes do nosso grupo de pesquisa mostram que tanto a asma quanto a obesidade promovem degradação do glicocálix endotelial in vivo, em modelo experimental. Entretanto, o gatilho que leva a esse processo não é bem estabelecido, e compreende um dos objetivos do presente projeto. Nossa hipótese é que a associação da asma com a obesidade promove exacerbação da inflamação quando comparada aos quadros inflamatórios isolados (asma ou obesidade) em decorrência da perda da integridade do glicocálix endotelial, desencadeadas pela concomitante exposição ao alérgeno e à presença de um microambiente hiperglicêmico, característico da obesidade. Para testar nossa hipótese, trabalharemos com abordagens in vitro, buscando mimetizar a comorbidade asma e obesidade, dispondo-se de células endoteliais imortalizadas da linhagem EA.hy 926 a serem estimuladas com HDM na presença ou ausência de meio hiperglicêmico. Nosso objetivo é elucidar os mecanismos envolvidos na degradação do glicocálix endotelial frente a essas duas condições experimentais, nos permitindo analisar a maquinaria envolvida na evolução do padrão fisiopatológico da asma integrada à obesidade a fim de propor terapias direcionadas ao hospedeiro, visando à redução da inflamação pulmonar associada ao aumento da qualidade de vida de pacientes obesos e asmáticos.