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Uso e aplicação de organoides humanos sensório-motores na esclerose lateral amiotrófica: papel da enzima mitocondrial aldeído desidrogenase 2

Processo: 23/15607-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2024
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Marisa Helena Gennari de Medeiros
Beneficiário:Bárbara Nunes Krum
Supervisor: Joao Duarte Tavares da Silva Pereira
Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Yale School of Medicine (YSM), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:21/10692-3 - Contribuição da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da Esclerose Lateral Amiotrófica, BP.PD
Assunto(s):Células-tronco
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:ALDH2 activator | amyotrophic lateral sclerosis | Mitochondrial Enzyme | Muscle contractility | Neuromuscular junction dysfunction | stem cells | Uso de organoides humanos sensório-motores

Resumo

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa multissistêmica que afeta mais de 250.000 pessoas em todo o mundo. A ELA afeta principalmente os neurônios motores, levando à morte celular e à perda de inervação da junção neuromuscular (JNM) que precede o início dos sintomas clínicos. Mais recentemente, a degeneração da JNM tem sido associada à disfunção mitocondrial na ELA, mas é preciso determinar se as mitocôndrias poderiam ser direcionadas de forma eficaz para novas intervenções terapêuticas na ELA. A aldeído desidrogenase 2 (ALDH2) é uma importante enzima mitocondrial envolvida na depuração de aldeídos. Nossas descobertas anteriores (deste estudo) sugerem que a depuração de aldeídos está prejudicada em camundongos com ELA, induzidos pela mutação SODG93A. Além disso, um ativador seletivo da ALDH2 (AD6626) melhora a depuração de aldeídos gerados durante a disfunção mitocondrial em camundongos com ELA, o que é suficiente para mitigar sua progressão. Apoiando essas descobertas, a progressão da ELA é mais rápida em camundongos knockin geneticamente modificados para ALDH2, portadores da mutação E504K (também presente em aproximadamente 540 milhões de pessoas em todo o mundo), que apresentam depuração de aldeídos defeituosa. Aqui, propomos caracterizar o papel da ALDH2 e do metabolismo dos aldeídos em organoides humanos sensório-motores derivados de células-tronco pluripotentes saudáveis e com ALS (iPSCs) contendo JNMs fisiologicamente funcionais. Esta estratégia nos permitirá expandir a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da ELA, estudando o efeito da sobrecarga de aldeídos, da mutação da enzima ALDH2 e da ativação farmacológica da ALDH2 utilizando organoides da JNM humana.

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