Reparo de DNA, estresse oxidativo e disfunção metabólica na sepse- investigação de possível alvo terapêutico

Resumo

Poly [ADP-ribose] polymerase1 (PARP1), uma enzima constitutiva nuclear e mitocondrial, que catalisa uma reação em que a porção ADP-ribose de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) é transferida para um aminoácido receptor, construindo polímeros poli (ADP-ribose) (PAR). Além da regulação do reparo do DNA nuclear e a manutenção da integridade genômica, as funções do PARP1 incluem: a) regulação do reparo do DNA, b) regulação da transcrição gênica e c) funções catalíticas, tais como a PARilação de proteínas alvo e eventos a jusante. Além disso, a PARP1 atua como co-ativador e co-repressor da transcrição gênica, regulando assim a produção de mediadores inflamatórios. (Kraus, 2008; Ji & Tulin, 2010; De Vos et al, 2012; Lapucci et al, 2011). Nas últimas duas décadas, Szabo e colaboradores, além de outros pesquisadores independentes, apontaram para a importância do PARP1 na patogênese de várias formas de doenças críticas (Jagtap & Szabo, 2005.; Modis et al, 2012). Diversos estudos demonstram que o PARP1 se torna ativado (e as proteínas "PARiladas" aumentam) em várias condições fisiopatológicas humanas, variando de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio a neurotrauma e complicações diabéticas (revisado em Curtin & Szabo , 2013). Entre os antagonistas de PARP1, o olaparib foi recentemente liberado para o tratamento de câncer de ovário pela US Food and Drug Administration (FDA) e pela Agência Reguladora Européia. No Brasil, foi aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o tratamento de manutenção de pacientes adultas com carcinomas específicos. Embora o olaparib tenha sido originalmente desenvolvido e otimizado para a terapia do câncer (Huehls et al, 2011; Yamauchi et al, 2014), mais recentemente, dados pré-clínicos em vários modelos de lesão orgânica mostraram que o tratamento de roedores com olaparib melhora a função renal e pulmonar em modelos de endotoxemia e inflamação pulmonar (Kapoor et al, 2015; Ghonim et al, 2015a; Ghonim et al 2015b). Dados preliminares gerados por C. Zsabo em um modelo de endotoxemia em camundongos mostram que o olaparib melhora a sobrevida e reduz vários marcadores de lesão orgânica; da mesma forma, evidenciou-se efeito citoprotetor do olaparib em células expostas ao estresse oxidativo. Em conjunto, os dados aqui apresentados sustentam a hipótese de que a ativação de PARP em doença crítica não é apenas um fenômeno observado em modelos animais de doença, mas faz parte da fisiopatologia da doença humana. Sendo assim a disponibilidade de olaparib, como o primeiro inibidor de PARP adequado para utilização em doentes, abre o caminho para a expansão do uso clínico de inibidores de PARP para indicações não oncológicas. A sepse representa uma indicação principal para tais esforços de extensão de uso, porque um conjunto robusto de dados pré-clínicos mostra a eficácia terapêutica de vários inibidores de PARP.