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Imunoterapia na Paracoccidioidomicose: avaliação de terapia combinada de anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 com antifúngicos.

Processo: 23/08856-3
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2023
Vigência (Término): 31 de outubro de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Flávio Vieira Loures
Beneficiário:Bianca Vieira dos Santos
Instituição Sede: Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São José dos Campos. São José dos Campos , SP, Brasil
Assunto(s):Imunoterapia   Micoses   Paracoccidioides brasiliensis
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Anti-CTLA 4 | imunoterapia | micoses | Paracoccidiodomicose | Paracoccidioides brasiliensis | Imunoterapia

Resumo

Na paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistêmica mais prevalente na América Latina, estudo prévios revelaram que a imunidade dos hospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por células dendríticas plasmocitoides, pela enzima 2,3 indoleamina dioxigenase (IDO1), células T reguladoras, assim como por moléculas coestimuladoras negativas como CTLA-4 e PD-1. A imunoterapia com anticorpos monoclonais tem se destacado como uma abordagem terapêutica eficaz no tratamento de alguns tipos de câncer e distúrbios imunológicos. Além do seu uso nessas áreas, os anticorpos monoclonais também têm mostrado potencial no combate às doenças infecciosas, ampliando a eficácia das drogas antimicrobianas existentes. No contexto das infecções fúngicas, a imunoterapia com anticorpos monoclonais tem sido explorada como uma estratégia promissora. Estudos têm demonstrado que inibidores de checkpoints imunológicos, como os direcionados ao receptor PD-1 ou CTLA-4, podem modificar o curso dessas doenças, promovendo uma resposta imune mais efetiva e reduzindo a gravidade da infecção. Em estudo prévio, pudemos demonstrar que o bloqueio de CTLA-4 e PD-1 com anticorpos específicos reduziu a carga fúngica de órgãos afetados, melhorou as lesões pulmonares e aumentou a sobrevida dos animais tratados através do fortalecimento de respostas imunológicas protetoras. Ademais, o tratamento com o anti-CTLA-4 foi mais eficaz no controle da doença em comparação com o anti-PD-1. Desta forma, este trabalho tem como objetivo estabelecer um processo imunoterapêutico na PCM envolvendo a inibição das moléculas CTLA-4 em associação ou não com três diferentes antifúngicos com o intuito de reverter a imunossupressão característica desta infecção crônica e promover a cura de hospedeiros. Para tanto, camundongos C57BL/6 serão inoculados com 1x106 leveduras do P. brasiliensis, após 6 semanas os animais serão tratados com anti-CTLA-4 em combinação ou não com anfotericina B, fluconozol ou itraconazol. Após duas semanas de tratamento os animais serão avaliados quanto ao curso da doença por UFC, histopatologia e curvas de morbidade. Adicionalmente, ELISA e citometria de fluxo serão realizados a fim de verificar a resposta imunológica decorrente da utilização desse novo processo imunoterápico. Em protocolo adicional, os animais serão também avaliados três semanas após o término dos tratamentos. Desta forma, pretendemos desenvolver um protocolo que visa interromper o curso da doença através do controle do crescimento fúngico associado à restauração da resposta imune que, em conjunto, poderá resultar em melhora significativa ou mesmo cura desta infecção crônica.

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