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Efeito do knockdown de Emerina na resposta celular a danos ao DNA induzidos por cisplatina em linhagens de glioblastoma com diferentes status de p53

Processo: 23/10816-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de outubro de 2023
Vigência (Término): 30 de setembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Fábio Luis Forti
Beneficiário:Donna Joe Farfan Hilares
Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Cisplatino   Citoesqueleto de actina   Glioblastoma   p53
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:cisplatina | Citoesqueleto de actina | Complexo LINC | Emerina | glioblastoma | p53 | Citoesqueleto e Dano/Reparo de DNA

Resumo

Alterações no núcleo das células cancerígenas são frequentes e amplamente usadas no diagnóstico e prognóstico de pacientes com câncer, uma vez que têm sido relacionadas à agressividade tumoral, invasão e metástase. A Emerina é uma proteína da membrana nuclear que exerce um papel importante na integridade da arquitetura nuclear, além de ser importante para a expressão gênica, sinalização celular e organização e estabilidade da cromatina. Por sua interação direta com componentes do complexo LINC, que conecta citoesqueleto e nucleoesqueleto, a Emerina participa da comunicação entre esses dois compartimentos. Além disso, interage com a actina nuclear e pode estar envolvida na regulação de F-actina no citoplasma e núcleo. O complexo LINC e a actina nuclear tem revelado uma participação na manutenção da estabilidade e integridade genômica, ao passo que estudos recentes demonstraram participação da Emerina na migração, invasão e metástase de células tumorais. Em linhagens de câncer de mama invasivo, por exemplo, foi proposto um papel direto da Emerina na migração e metástase, de forma dependente de sua interação com laminas, actina nuclear e complexo LINC. Essas investigações são bastante escassas em glioblastomas humanos, especialmente sob condições de estresse genotóxico. Estas células apresentam uma natureza particularmente desafiadora dada sua alta agressividade, invasividade, progressão e resistência a terapias. Nosso grupo de pesquisa mostrou recentemente o envolvimento direto do citoesqueleto de actina em mecanismos de reparo de DNA em glioblastomas submetidos a diferentes tipos de estresse genotóxico que mimetizam terapias usadas na clínica médica. Diante do exposto, este projeto tem a intenção de avaliar o efeito do knockdown da Emerina em linhagens de GBM com diferentes status de p53 expostas ao tratamento com o agente genotóxico cisplatina. Esta investigação pode trazer importantes contribuições para o melhor entendimento de mecanismos moleculares responsáveis pela sensibilidade/resistência de glioblastomas às terapias e na busca de novas perspectivas e alvos terapêuticos, bem como ampliar a compreensão das funções da Emerina na modulação do citoesqueleto nuclear de actina.

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