Papel das histonas desacetilases na sinalização da via NF-kB nas lesões hepática e renal induzidas por cisplatina em zebrafish

Resumo

A cisplatina, droga utilizada para o tratamento de cânceres sólidos, possui como efeitos colaterais a nefrotoxicidade e a hepatotoxicidade, consequências das lesões provocadas pelo fármaco a partir, principalmente, da liberação de espécies reativas de oxigênio, geradas pelos danos ao complexo enzimático CYP450. Assim, este projeto visa estudar as lesões renais e hepáticas provocadas por essa droga com a análise do mecanismo de autofagia associado à sinalização da via canônica de NF-kB. Para isso, nós formulamos a hipótese de que os inibidores das histonas desacetilases irão aumentar o processo autofágico e, a partir da degradação de IKK5ý, diminuir a ativação dessa via e, consequentemente, levar a um quadro de menor resposta inflamatória. Os inibidores a serem testados neste projeto são tricostatina A e ácido valpróico, responsáveis por inibir a desacetilação de histonas, promovendo a menor compactação da cromatina e a maior permissividade do material genético à maquinaria transcricional. Nosso laboratório tem utilizado o zebrafish (Danio rerio) como organismo modelo para lesões, já que ele apresenta a vantagem de possuir alta compatibilidade genética e semelhança anatômica com o humano. A partir disso, de forma inédita, este projeto prevê a elaboração e padronização de um protocolo para produção de uma cultura primária de células tubulares do rim de zebrafish adulto. Além disso, será utilizada a linhagem imortalizada Zebrafish Liver Cells (ZFLs) para análises de lesão hepática, utilizando-se do amplo uso dessa cultura para estudos de toxicologia e de simulação de doenças humanas. Assim, ao final, será possível definir uma concentração mínima indutora de nefrotoxicidade e hepatotoxicidade e, com isso, criar modelos de lesão in vitro. Por fim, caso confirmado o efeito protetor dos HDIs nesse modelo animal, será possível estudar como reduzir os efeitos colaterais da cisplatina e melhorar a qualidade de vida de pacientes já fragilizados pelo câncer.