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Determinação das bases estruturais dos mecanismos de resistência baseado em mutações missenses em Mycobacterium tuberculosis à antimicrobianos de primeira e segunda linha

Processo: 21/14205-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2023
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2027
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Beneficiário:Nicolas de Oliveira Rossini
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Bioquímica de proteínas   Biologia estrutural   Anti-infecciosos   Enzimas   Tuberculose   Mutação de sentido incorreto   Resistência microbiana a medicamentos
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Antimicrobianos | Biologia Estrutural | enzimas | mecanismos moleculares de resistência a antimicrobianos | mutações misenses | Tuberculose | biofísica e bioquímica de proteínas

Resumo

Tuberculose representa um sério problema de saúde pública, tanto pelo número de casos de mortes causadas pela doença, como pelo número de cepas resistentes ou multirresistentes aos medicamentos em uso. Dentre os principais medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, isoniazida (INH) e pirazinamida (PZA) sãoconsiderados fármacos de primeira linha, juntamente com etambutol (EMB) e rifampicina (RIF). Mais recentemente a Organização Mundial de Saúde, também sugeriu a redução do tempo de tratamento da tuberculose para 4 meses com ainclusão de uma fluoroquinolona (Moxifloxacina) (MFX) associada com INH, PZA e rifapentina (um análogo de rifampicina). Outros antimicrobianos, como a etionamida (ETH), são somente utilizados em casos de multirresistência, sendo considerados, portanto, como compostos de segunda linha. Particularmente, para aINH, PZA e MFX, os seus alvos, que incluem as enzimas InhA, PanD e a DNA girase, respectivamente, apresentam a característica de terem mutações missenses. Entretanto, pouco é conhecido sobre o impacto dessas mutações sobre o mecanismo molecular da resistência de M. tuberculosis à INH, PZA e MFX. Neste projeto,selecionamos uma série de mutações missenses observadas nos genes inhA, panD, gyrA e gyrB a partir de isolados clínicos de diversos países, incluindo Brasil, que ainda não foram biofísica e bioquimicamente caracterizadas de forma satisfatória. Pretendemos, assim, neste projeto, obter as proteínas mutantes, e realizar estudosvisando a determinação de suas estruturas, análises funcionais bioquímicas e biofísicas na presença de substratos e adutos, bem como, estudos in silico através da determinação dos efeitos dessas mutações sobre a estrutura e dinâmica dosalvos. A partir da integração de todas essas informações, teremos um melhor entendimento do efeito dessas mutações sobre a estrutura e afinidades dos alvos desses antimicobacterianos. Com base no entendimento molecular dessas mutações, esse estudo poderá contribuir no futuro para um tratamento mais personalizado etambém no direcionamento de novas terapias e/ou no desenvolvimento de novos agentes antituberculose. (AU)

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