Impactos da modulação de STI1 na sinalização de Wnt e no status de pluripotência

Resumo

A pluripotência é a capacidade transitória de diferenciação nos três folhetos embrionários, que varia de acordo com as fases do desenvolvimento embrionário inicial. O status pluripotente, característico de células-tronco pluripotentes (CTPs) é regulado por uma rede de fatores de transcrição (FTs) característicos que se alteram de acordo com estímulos pró-diferenciação ou pró-pluripotência. Junto a esses FTs, diversas vias de sinalização também participam da manutenção dessa característica, com destaque para a via canônica de WNT, que regula diversos aspectos da embriogênese. CTPs exigem um alto grau de fidelidade de seus mecanismos de homeostase proteica com destaque para as proteínas de choque-térmico HSP70 e HSP90, capazes de formar um complexo entre si mediado pela co-chaperona STI1. A deleção de STI1 em embriões murinos desencadeia malformação do tubo neural, membros e aumento da atividade de caspase-3, evidenciando sua importância no desenvolvimento inicial, que permanece pouco descrita. Ainda, membros do complexo HSP90-STI1-HSP70 têm um papel de destaque na estabilização de FTs centrais para a pluripotência, além de interagir com a sinalização de WNT e influenciar diretamente na modulação do complexo protéico responsável pela degradação da ²-catenina em modelos tumorais. Apesar de interações entre STI1 e a sinalização de WNT já terem sido descritas em modelos tumorais, a caracterização desse fenômeno em CTPs é pouco descrita e, de forma semelhante, os impactos de STI1 nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário e na pluripotência ainda permanecem parcialmente conhecidos. Sendo assim, utilizaremos CTPs murinas como modelo do desenvolvimento embrionário a fim de caracterizar os impactos da modulação de STI1 na sinalização de WNT e no status de pluripotência. Para isso, mimetizaremos os diferentes estágio de pluripotência em CTPs e analisaremos marcadores de proliferação e morte celular, além da expressão de marcadores de pluripotência e da sinalização de WNT que possam ser impactados pela modulação de STI1, a fim de aferir a ativação e atividade dessas vias. Essas análises serão conduzidas ainda em diferentes condições de intervenção farmacológica para determinar como a sinalização canônica de WNT pode atuar na manutenção da pluripotência. Dessa forma, o presente estudo contribuirá para o entendimento da função de STI1 no controle de mecanismos moleculares relacionados ao status de pluripotência com potencial aplicação para novas abordagens terapêuticas.