Investigação do perfil terapêutico do canabidiol em modelo animal do Transtorno do Espectro Autista

Resumo

O transtorno do espectro do autismo (TEA) é definido por um grupo de distúrbios do desenvolvimento neurológico cujos sintomas incluem prejuízo na comunicação e interação social, apresentação de movimentos motores restritos ou repetitivos frequentemente associados a déficits cognitivos. O TEA é observado já no início da infância, com uma maior prevalência em indivíduos do sexo masculino. Embora esteja entre os distúrbios crônicos infantis mais graves em termos de prevalência, morbidade e impacto para a sociedade, ainda não há tratamento efetivo para o TEA, possivelmente porque sua base neurobiológica não é claramente entendida. Diversos estudos têm demonstrado que a exposição ao ácido valproico na gravidez, droga utilizada para o tratamento de transtornos de humor e epilepsia, está associada a uma maior incidência do TEA, além disso, roedores expostos a essa droga no período embrionário apresentam uma série de efeitos comportamentais e moleculares associados a esse transtorno, como por exemplo: prejuízo nos testes de reconhecimento de objetos e interação social, alterações nos níveis de monoaminas e da enzima ácido glutâmico descarboxilase e aumento da neuroinflamação. Ainda não existem fármacos específicos para o tratamento do TEA, contudo, a administração do hormônio ocitocina em pacientes com esse transtorno apresentou efeitos promissores na melhora de suas habilidades sociais. Adicionalmente, ensaios clínicos e pré-clínicos apontam de forma robusta o envolvimento do sistema endocanabinoide na fisiopatologia desse transtorno. A observação que os níveis de anandamida e receptores CB1 estão alterados em pacientes com TEA corroboram com essa hipótese. O canabidiol (CBD), principal constituinte da Cannabis sativa, interage com o sistema endocanabinoide e apresenta um grande potencial terapêutico no tratamento de inúmeros transtornos psiquiátricos como observado na clínica e em preparações animais. Contudo, ainda não existem estudos investigando o potencial terapêutico do CBD no tratamento dos sintomas comportamentais e alterações moleculares do TEA em modelos animais. O objetivo geral deste estudo é investigar se o CBD é capaz de reverter os prejuízos comportamentais e alterações moleculares em camundongos machos expostos ao ácido valproico no período embrionário. Nesse sentido, investigaremos: (I) os níveis das monoaminas: dopamina, serotonina, noradrenalina e seus metabólitos em estruturas cerebrais (córtex pré-frontal, hipocampo, estriado dorsal e ventral), após o teste de inibição pré-pulso (PPI). (II) a expressão de ocitocina nos núcleos paraventricular, supraóptico e acumbens, após o teste de marble burying. (III e IV) análises proteômicas em estruturas do sistema nervoso central (córtex pré-frontal, hipocampo, estriado ventral e cerebelo) após o teste interação social e reconhecimento de objetos. V) a expressão de marcadores gliais em áreas límbicas como córtex pré-frontal, estriado ventral e hipocampo. Para a realização dos ensaios utilizaremos como controle positivo um antagonista seletivo para os receptores metabotrópicos de glutamato do subtipo 5, o composto 2-metil-6-feniletil-piridina (MPEP), que demonstrou eficácia em modelos animais de autismo. (AU)