Papel do GLP-1 endógeno na proteção contra a hipertensão sal-sensível

Resumo

Uma série de evidências clínicas e experimentais documenta a importância dos rins na patogênese da hipertensão arterial. A manutenção do volume extracelular e do balanço do íon sódio é mantida por meio da regulação de uma série de transportadores de sódio expressos na membrana apical do túbulo renal. Consequentemente, alterações no número e/ou atividade intrínseca destes transportadores afetam a reabsorção de sódio, o volume extracelular e a pressão arterial. Nosso grupo de pesquisa foi pioneiro em demonstrar que o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) endógeno exerce ações sobre o rim. Agudamente, verificamos que o bloqueio da sinalização endógena do receptor de GLP-1 (GLP-1R) induz efeitos anti-natriuréticos e antidiuréticos, ao menos em parte, pela "desinibição" do NHE3, via fosforilação da serina 552. Em consonância com estes achados, o bloqueio em longo prazo da sinalização endógena do GLP-1R aumenta os níveis pressóricos de ratos normotensos e hipertensos, prejudica o manuseio de sal e água pelos rins, aumenta a reabsorção de sal dependente de NHE3, bem como ativa o sistema renina angiotensina intrarrenal. Estes dados sugerem que o GLP-1, pode ser, portanto, um peptídeo que protege o organismo do excesso de sódio ingerido durante as refeições por propiciar o aumento da excreção urinária deste íon. Diante do exposto, este projeto visa testar a hipótese de que o GLP-1 endógeno protege contra a sensibilidade ao sal e investigar os mecanismos subjacentes. Para tal, ratos Wistar machos, com 2 meses de idade, serão tratados com antagonista do GLP-1R (exendina-9) e alimentados com dieta hiperssódica (HS), normossódica e hipossódica (LS). Ratos Wistar tratados com veículo e alimentados com estas mesmas dietas serão utilizados como controle. Esperamos que mecanismos compensatórios renais e vasculares previnam o aumento dos níveis pressóricos em ratos Wistar tratados com veículo e alimentados com dieta HS (modelo resistente ao sal). Por sua vez, nos Wistar tratados com exendina-9 postulamos que o aumento da pressão arterial promovido pelo bloqueio do GLP-1R será intensificado pela dieta HS e atenuado pela dieta LS (modelo sensível ao sal). Do ponto de vista de mecanismos, avaliaremos os efeitos prolongados do bloqueio do GLP-1R e do consumo de sal sobre a expressão proteica, níveis de fosforilação ou clivagem de transportadores de sódio de membrana apical de células do túbulo renal. Haja vista os efeitos farmacológicos de agonistas de GLP-1 sobre o sistema renina angiotensina, sistema nervoso simpático e sistema imune, investigaremos se o bloqueio endógeno do GLP-1R interfere com a ativação intrarrenal destes sistemas, considerando a influência do consumo de sal. (AU)