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Caracterização funcional de variantes raras e genes mitocôndrias e inflamatórios identificados em casos de cardiopatia chagásica crônica usando cardiomiócitos derivados de células pluripotentes induzidas (iPSC-CM)

Processo: 23/01974-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2023
Vigência (Término): 30 de abril de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Edecio Cunha Neto
Beneficiário:Luiz Felipe Souza e Silva
Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:22/00758-0 - Mitocôndrias, interferon gama e genética na cardiopatia chagásica crônica: patogenia, alvos terapêuticos e marcadores prognósticos, AP.TEM
Assunto(s):Cardiopatias   Doença de Chagas   Genética   Inflamação   Mitocôndrias   Etiologia
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Cardiopatia | células-tronco induzidas | Doença de Chagas | genética | Inflamação | Mitocôndrias | Patogenia

Resumo

Cerca de 30% dos pacientes com doença de Chagas (DC) desenvolve cardiopatia chagásica crônica (CCC), uma cardiomiopatia inflamatória que ocorre décadas após a infecção inicial, enquanto que a maioria dos pacientes infectados (60%) permanece assintomática na forma indeterminada da doença (FI). Fibrose miocárdica, inflamação e disfunção mitocondrial estão envolvidas no substrato da arritmia e como eventos desencadeadores. A sobrevida na CCC é pior do que em outras cardiomiopatias. A CCC apresenta-se como uma miocardite rica em células T com IFN-gama e TNF-alfa abundantes, e com níveis seletivamente reduzidos de enzimas mitocondriais do metabolismo energético no coração. A sinalização pelo IFN-gama e TNF-alfa, constitutivamente afetadas em pacientes com DC, afeta negativamente a função mitocondrial. Um componente genético na susceptibilidade à doença foi sugerido por estudos de caso-controle que identificaram polimorfismos genéticos associados ao desenvolvimento da CCC. O sequenciamento do exoma completo em famílias nucleares com múltiplos casos de cardiopatia chagásica e forma indeterminada da doença identificou variantes patogênicas raras em genes mitocondriais e inflamatórios segregando-se com casos de CCC. Nós exploraremos a fisiopatologia das mitocôndrias e das citocinas na CCC, realizando estudos funcionais em cardiomiócitos derivados de células pluripotentes induzidas (iPSC-CM) obtidas de pacientes portadores ou não das variantes de interesse sob o efeito do IFN-gama e TNF-alfa.

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