Síntese e avaliação de novos derivados benzofuroxanos planejados para atuar contra Mycobacterium tuberculosis resistente à fármacos

Resumo

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), que afeta principalmente os pulmões, mas também existe na forma extrapulmonar. Nos últimos anos o tratamento da TB avançou consideravelmente, porém, muitos desafios como o surgimento de cepas resistentes, têm colocado em xeque o cumprimento da meta de eliminação da doença até 2035, proposta pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Em 2018, foram estimados cerca de 10 milhões de novos casos de TB dos quais, 484 mil corresponderam a infecção por M. tuberculosis multirresistente aos fármacos (MDR-TB) e em algum grau por cepas extensivamente resistentes aos fármacos (XDR-TB), segundo dados da OMS. Tendo em vista a melhora do cenário descrito acima, diversos grupos de pesquisa têm formado parcerias e investido muitos esforços para a descoberta de novos fármacos mais efetivos e seguros contra o Mtb. Em nosso grupo de pesquisa, um dos compostos mais ativos descoberto em anos de estudo foi o BZ8, que foi capaz de zerar as unidades formadoras de colônia nos pulmões dos animais, além de apresentar alto índice de seletividade e ausência de efeitos citotóxicos, mutagênicos e genotóxicos. Em estudos subsequentes para identificação do mecanismo de ação do BZ8, foi descoberto que esse composto é capaz de interferir na síntese proteica do Mycobacterium. Tendo em vista os pontos anteriormente expostos, o presente projeto busca a síntese e caracterização de novas cetonas alfa-beta insaturadas (chalconas) contendo as funções N-óxido benzofuroxano e quinoxalina, obtidos a partir de modificações moleculares computacionais do BZ8. As chalconas planejadas exploram a otimização do BZ8 por meio do bioisosterismo, a fim de reduzir sua instabilidade em meio ácido e buscar novos candidatos contra MDR-TB e XDR-TB. A caracterização dos novos compostos será feita por métodos analíticos e a avaliação farmacológica será conduzida em 3 linhagens celulares (MRC-5, Hep G2 e J774A.1), na cepa H37Rv e em isolados clínicos de MDR-TB e XDR-TB. Por último, é esperado identificar por meio do presente estudo, novos candidatos a fármacos que além de melhorar o atual tratamento, também sejam uma alternativa ao tratamento de TB multirresistente.