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Actina nuclear e Rho GTPases como alvos para a sensibilização de glioblastoma resistentes à radio e quimioterapia em modelos animais de Zebrafish e camundongos

Processo: 22/12337-9
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2023
Vigência (Término): 31 de março de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Fábio Luis Forti
Beneficiário:Yuli Thamires Magalhães
Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Camundongos   Glioblastoma   Peixe-zebra
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Actina nuclear e Rho GTPases | camundongo | glioblastoma | Gsc | Radio e quimioterapia | Zebrafish | Radio e quimioterapia de glioblastoma e glioma stem-cells (GSC)

Resumo

O glioblastoma (GBM) é o tumor glial mais incidente e maligno, e sua alta resistência às terapias convencionais contribui para seu péssimo prognostico. Análises moleculares identificaram uma alta frequência de mutações em genes pertencentes à via das Rho GTPases e organização de citoesqueleto de actina que parecem contribuir na manutenção das propriedades de células-tronco dos gliomas (GSCs) e para a infiltração do tecido cerebral adjacente. Dentro desse contexto, quatro questões relevantes foram levantadas acerca da biologia inexplorada da via das Rho GTPases e de organização de citoesqueleto de actina nos GBMs: i) do seu papel na resistência terapêutica e, portanto, como um alvo potencial no tratamento de tumores reincidentes; ii) da eficácia de drogas despolimerizadoras de F-actina na sensibilização à terapia convencional; iii) do papel da actina nuclear nesse contexto; e iv) da sua relação com a manutenção da população de GSCs. Sendo assim, o objetivo geral deste projeto é comprovar a eficácia da inibição da via de Rho e da desestabilização do citoesqueleto de actina para o tratamento de GBM resistentes à radio e quimioterapia. Como modelos de estudo serão utilizadas linhagens de GBM imortalizadas e cultura de GSCs in vitro ou xenotransplantadas em Zebrafish e camundongos imunodeficientes. A sensibilização das células de GBM será avaliada após à inibição de Rho juntamente com o estresse genotóxico em ambos modelos animais, analisando o desenvolvimento do tumor e a sobrevida e saúde dos animais, onde por fim serão analisados histologicamente quanto à diferentes marcadores de stemness, de morte, proliferação e sinalização de dano e reparo de DNA após os diferentes tratamentos com radio e quimioterapia. Com essas metodologias, buscaremos comprovar a eficiência de inibidores da via de Rho/actina como potenciais agentes clínicos terapêuticos, sensibilizando e melhorando o prognóstico de tumores de GBM resistentes às terapias usuais.

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