Estudo de fatores celulares que afetam o balanço energético por meio dos neurônios AgRP: Papel da conexina 43 e da via mTORC1

Resumo

O hipotálamo é um dos principais responsáveis pela regulação do metabolismo energético, visando manter o organismo em correto funcionamento. Dentre suas áreas, o núcleo arqueado do hipotálamo (ARH) desempenha papel crucial nessa regulação, devido à presença dos neurônios orexigênicos AgRP e dos neurônios anorexigênicos POMC, vitais para a regulação da ingestão alimentar e do gasto energético. Diversos estudos demonstraram com o passar do tempo que a perda de função ou deleção de fatores celulares e componentes sinalizadores desses neurônios podem impactar grandemente a homeostase energética, podendo levar ao desenvolvimento de desordens metabólicas como diabetes e obesidade. Assim, torna-se imperativo compreender os mecanismos celulares e as vias de sinalização que são capazes de influenciar a atividade dessas populações neuronais. Evidências demonstram que uma via importante de sinalização intracelular para a funcionalidade desses neurônios é a da mTORC1, embora existam aspectos que ainda precisem de mais investigações. Além disso, foi mostrado que os neurônios AgRP expressam algumas conexinas, proteínas que constituem junções comunicantes e permitem a troca de informações entre células por meio de sinapses elétricas. Entretanto, o papel dessas conexinas para os neurônios AgRP é desconhecido. Um estudo preliminar do nosso laboratório demonstrou que, na presença de uma droga bloqueadora de conexinas, ocorre hiperpolarização (inibição) dos neurônios AgRP, o que pode indicar um papel das sinapses elétricas na atividade desses neurônios. Com isso, o presente trabalho tem como objetivo investigar o papel de dois fatores celulares - mTORC1 e conexina43 (CX43) - na funcionalidade dos neurônios AgRP. Para isso, iremos gerar animais geneticamente modificados que apresentam deleção da mTORC1 e da CX43 exclusivamente nos neurônios AgRP por meio da tecnologia Cre-LoxP. A partir da geração desses animais, estudaremos o metabolismo energético basal e a homeostase glicêmica, assim como investigaremos como desafios metabólicos como restrição alimentar, consumo crônico de dieta hiperlipídica e jejum, são afetados pela ausência desses mecanismos em neurônios AgRP. Os experimentos propostos têm o potencial de descobrir novos fatores envolvidos no controle central do metabolismo, por meio da modulação da atividade dos neurônios AgRP.