Avaliação dos canais de dois poros na Doença de Parkinson dependente de LRRK2

Resumo

Embora um dos fatores de risco genético mais comum e penetrante para a doença de Parkinson seja a mutação do gene LRRK2, a função da proteína não é totalmente clara. Sua estrutura multidomínio que confere interação proteína-proteína e sua função enzimática sugere um modo de ação complexo. Em nível subcelular, o LRRK2 localiza-se parcialmente nos lisossomos e regula os eventos de tráfego de membrana. Tais descobertas se somam às evidências que apontam para lisossomos disfuncionais como fatores etiológicos para a DP, e a literatura recente implica a disfunção lisossomal na DP. Sabe-se que a LRRK2 interage com Rab5 para regular a endocitose, e com Rab7 para controlar a morfologia e distribuição endolisossomal. Os canais de dois poros (TPC1 e TPC2) são novos canais iônicos endolisossomais de importância contemporânea após sua identificação por Patel e outros pesquisadores como os receptores-alvo para o novo segundo mensageiro NAADP. Está estabelecido que o NAADP medeia sinais locais de Ca2+ de organelas ácidas que são amplificadas durante a sinalização por neurotransmissores. Menos explorado, é se esses sinais locais podem agir por conta própria para conduzir eventos fusogênicos "constitutivos" dentro do sistema endolisossomal para regular o tráfico de vesículas. No entanto, a visão de que o NAADP tem como alvo os TPCs foi contestada com dados sugerindo que o PI(3,5)P2 é o ligante endógeno. É notável que o PI(3,5)P2 seja um fosfoinositídeo específico do sistema endolisossomal e um regulador estabelecido do tráfego. Tal co-regulação por um segundo mensageiro mobilizador de Ca2+ e tráfico de lipídios torna os TPCs como principais candidatos no controle do tráfego endolisossomal. Além disso, tanto o TPC2 quanto o LRRK2 patogênico foram recentemente implicados no tráfico de receptores de fatores de crescimento. Ainda Patel identificou um defeito pronunciado na morfologia lisossomal em fibroblastos de pacientes LRRK2-PD. Com base nesses dados, combinaremos nossa experiência em TPCs e Parkinson para testar a hipótese central de que a disfunção dopaminérgica mediada por LRRK2 no Parkinson pode ser revertida pela inibição do canal iônico lisossômico TPC2. Vamos testar isso usando os neurônios dopaminérgicos celulares humanos e novos compostos emergentes direcionados ao TPC2 como um passo em direção a novas terapias para o Parkinson. (AU)