Investigação da osteogênese, condrogênese e ensaios de resgate de fenótipo com modelos de cultura 3D para a síndrome de Treacher Collins

Resumo

Cerca de um terço de todos os defeitos congênitos envolvem malformações craniofaciais. Essas malformações geralmente surgem como resultado de distúrbios nas células de crista neural (NCCs) durante o desenvolvimento embrionário. A síndrome de Treacher Collins (TCS) é uma doença congênita rara e caracterizada principalmente por malformações craniofaciais. Até o momento, não existem tratamentos efetivos para a TCS, sobretudo para os casos mais graves. A maioria dos casos de TCS (~93%) é causado por mutações patogênicas no gene TCOF1, levando a distúrbios na biogênese ribossomal e/ou no reparo de dano no DNAr. Esse comprometimento, aliado ao estresse oxidativo que é gerado como consequência da presença de altos níveis de espécies reativas de oxigênio, levam à apoptose das células que residem na borda de placa neural, comprometendo assim, a migração das NCCs e resultando nas malformações craniofaciais. Esses mecanismos e distúrbios ocorrem durante os estágios iniciais da embriogênese em TCS e estão estabelecidos na literatura. Entretanto, pouco se sabe sobre o impacto da haploinsuficiência de TCOF1 em estágios mais tardios do desenvolvimento embrionário em TCS, como durante a formação de ossos e cartilagem craniofaciais. Dado que a manutenção do estado redox e a biogênese ribossomal são essenciais para a osteogênese e condrogênese, é importante avaliar esses processos em TCS. Nossos resultados preliminares utilizando culturas 2D indicam que a osteogênese e condrogênese em TCS estão alteradas, mas é necessária uma avaliação mais aprofundada. Dessa forma, propomos aqui avaliar a osteogênese e condrogênese em TCS utilizando modelos de cultura 3D, uma vez que eles mimetizam a biologia in vivo de forma mais fidedigna do que culturas 2D. Além disso, com esse modelo de cultura 3D, será possível realizar ensaios de resgate de fenótipo. A compreensão desses mecanismos e a avaliação de diferentes moléculas para o resgate do fenótipo utilizando esse modelo para a TCS, contribuirão para o desenvolvimento futuro de melhores tratamentos para pacientes com a síndrome que poderão ser aplicados durante as cirurgias reconstrutivas e ajudar na regeneração dos ossos e cartilagem craniofaciais. (AU)